【原】罕见癌 尤文氏肉瘤

尤文氏肉瘤Ewing’s Sarcoma，简称为ES，当初博士Ewing在1921年发现这病时，就观察到，这种骨的弥漫性血管内皮瘤，高侵袭性骨癌，对放疗相当敏感。

该肿瘤的起源仍然不能确定：有说是来源于，具有进化成人体各种组织细胞能力的原始细胞，如胚胎组织的神经脊细胞，有说是体内残存的细胞如间充质干细胞。

尤文氏肉瘤 肿瘤起源仍有争议

从病理学角度，尤文氏肉瘤，与原始神经外胚瘤PNET，非常相似，不仅在显微镜下有类似的特征，而且在超过95%的病例中存在相同的基因易位。因此，ES和PNET，被划为一个类别，称为尤文氏肉瘤家族ESFT。

发展到如今，尤文氏肉瘤家族包括：
   骨尤文氏肉瘤
   骨外尤文氏肉瘤
   原始神经外胚层瘤 (PNET)
   周围神经上皮样瘤
   Askin’s tumor ( 胸壁PNET)
   非典型尤文氏肉瘤

人类的每个细胞中，都携带着包含所有遗传基因的23对共46条染色体。尤文氏肉瘤家族，11号和22号染色体之间易位，即t(11；22)，11号染色体上的基因FLI1的作用，在于启动或关闭其他基因，错误融合后的新基因EWS-FLI，可以编码不同的融合蛋白,调节一些致癌基因，这些致癌基因在异常表达时导致肿瘤的发生。

尤文肉瘤认定的金标准，是分子检测FISH，即EWSR1易位的FISH检测，探测 22号染色体上q12位置，有无EWSR1基因易位。

ESFT的发病率不高，百万分之三左右，属罕见病。而且90%发生于5-25岁之间，25岁以后才发病的患者更加罕见，所以被称为小儿癌症。

尤文氏肉瘤 祸害青少年儿童

尤文氏肉瘤，对骨的高度侵蚀性，让患者经常面临保肢和截肢的艰难选择，骨尤文氏肉瘤，经常与骨感染即骨髓炎类似，较难区分，肿瘤还会液化，被误认为是脓，患者还会低烧，间歇性发烧、白细胞计数升高，红细胞沉降率ESR升高等。

显微镜下，ESFT显示密集的小圆细胞，有"假菊团样"结构形成，免疫组化CD99阳性、FLI1阳性。

免疫组化，是检测蛋白表达，测蛋糕花纹，FISH检测，是直接检测模子，印蛋糕的模子。免疫组化上述两项阳性，即可大致圈定尤文肉瘤这范围，另加做EWSR1的分子检测FISH，便可确定。

目前大型肿瘤医院的病理科，肿瘤组织切片做EWSR的FISH，一千多块钱，一周左右时间，即可知道结果。

如果没有转移的局部性ESFT，可以用化疗缩小肿瘤，防止进一步的蔓延，然后手术切除。如果无法施行手术，则放疗灭杀局部性肿瘤。术后再进一步化疗，或者放疗巩固，以消灭手术残余肿瘤细胞。美欧2010年前的统计数据，这种处理后的尤文氏肉瘤，5年生存率超过70%。

如果发现时就已经转移扩散，靶向药和免疫疗法之前的年代，五年平均存活率仅为30％，肺转移切除术需要一定的手术条件，化疗和放疗就成为主要的治疗方法。

美欧对尤文氏肉瘤，最常用的化疗药物是：长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，异环磷酰胺，依托泊苷五种。

14-17个周期的化疗，两种药物交替，手术不能扩切只能窄切的，每6周对原发灶进行放疗。文氏肉瘤是侵略性的癌，最好需要9个月至一年的治疗。

尤文氏肉瘤对放疗敏感 术前术后化疗

分子靶向药之前，尤文氏肉瘤对放疗敏感，使得放疗成为常用的治疗手段之一，研究分子通路尤其是EWS - FLI错误融合后产生的异常特征蛋白，尤文氏肉瘤中，对化疗不敏感的患者，GSTM4蛋白高表达，这一发现不但能早早识别出对标准治疗不敏感的病人，而且为研制能干扰GSTM4的抑制剂靶向药，可能最终会成为治疗尤文氏肉瘤的方法，分子途径中重要的组成成分NR0B1蛋白质，也有望成为治疗靶点。

EWS-FLI融合蛋白，结合的RNA解旋酶A可以调节基因转录，干扰EWS – FLI和RNA解旋酶的结合的小分子，在体外试验中，被证明可以杀死ESFT肿瘤细胞，在动物模型上，可以减缓肿瘤的生长。靶向药，对尤文氏肉瘤的治疗，将提供一个新选择。

CD99蛋白是另一个被视为潜在治疗ESFT的免疫靶点，大多数ESFT肿瘤细胞表达 CD99蛋白，CD99它在防止尤文氏肉瘤细胞正常的神经分化过程中发挥作用，针对CD99的人体临床试验已在进行。

针对的IGF-1受体蛋白的抗体，也被作为晚期ESFT患者潜在性治疗，16名ESFT患者中两名对治疗有反应，8名患者保持4个月甚至更长的稳定。

免疫疗法PD1/PD-L1，对于尤文氏肉瘤中MSI-H /TMB高/PD-L1表达率高的患者，亦展现出明显疗效。

靶向药和免疫疗法给尤文氏肉瘤带来希望

因为尤文氏肉瘤这种罕见的癌症，主要发生在青少年甚至儿童的骨骼或软组织中，是骨肉瘤外第二种经常被确诊的骨癌，而且化疗放疗和切除手术等严厉的治疗方案几乎没变，在过去的40年里，仍然有大约三分之一的患者治疗失败。

所以，对尤文氏肉瘤，两个特定的基因：EWSR1和ETS，错误地融合在一起，引起医学家们极大的研究兴趣。

来自加拿大、美国、英国、日本和德国的研究人员，对124种肿瘤样品的基因组进行了测序和分析。相关研究结果发表在2018年8月31日的Science期刊上，论文标题为“Rearrangement bursts generate canonical gene fusions in bone and soft tissue tumors”。

这项研究的成果是：在尤文氏肉瘤和其他儿童癌症中发现了大规模的基因重排，而且这些重排可能需要数年的时间才能在骨骼或软组织中形成。

这些最新研究结果，将有助于解开儿童癌症形成的原因，并为在未来找到诊断和治疗这些癌症的方法奠定基础。

在42%的病例中，当DNA完全自我重排形成这种复杂的DNA环时，这种主要的基因融合就发生了。

尤文氏肉瘤发病前 很早就有DNA重排

癌症越早被确诊，它就越容易治疗，但是在此之前，人们一直认为尤文氏肉瘤的生长速度是非常快的。

而这项新的研究中却发现，这些导致尤文氏肉瘤的复杂DNA重排在肿瘤被确诊出来的几年前就已发生，这就为找到更早地筛选和治疗这些癌症提供了可能。

研究还发现，具有这些复杂基因重排的尤文氏肉瘤，要比那些只具有简单基因融合的尤文氏肉瘤更具侵袭性，并且任何肿瘤复发都需要不同的治疗方法。

抗癌道路漫长，医学研究在稳步推进，尤文氏肉瘤，还需要更多的研究。