免疫检查点抑制剂PD1单抗，自2018年引入中国上市以来，适应症不断扩大，跨适应症的肿瘤患者，也在参照国外资料，自行使用，尤其是恶性肉瘤中，实战颇多。价格高昂而有效率低下，令人十分遗憾，绝大多数实体瘤中，通常只有10~20%的有效率。即使是在有效率排名前三的腺泡肉瘤ASPS中，各种增敏剂联用，实战中，也仅录得38%的响应率。详见：抗癌免疫针PD1有效率太低怎么办 一文全说透增敏剂这条路，如此艰难，那，PD1抗体本身，还有提升空间没？ 去年写文介绍2018ASCO大会成果时，华哥曾经简要提到PD1的升级版M7824。 它双检查点，同时靶向PD-L1通路和TGF-ß通路，非小肺癌患者中，PD-L1阳性患者，肿瘤明显缓解率ORR达到40.7%，PD-L1高表达患者，ORR高达71.4%。 对现有的PD1进行改进，应该是一个努力的方向，那现在进展情况如何？ M7824是德国默克公司开发，用于治疗晚期肿瘤，是一种融合蛋白单抗，阻断肿瘤细胞的两种常用信号传导途径：TGF-β和PD-L1，被称为PD1升级版抗体。 TGF-β，人类转化生长因子β，在肿瘤中具有多种功能： 肿瘤早期，TGF-β阻止肿瘤细胞的增殖，促使其分化和凋亡。 肿瘤进展时，由于TGF-β受体表达的丧失，或对下调信号因子的突变，肿瘤TGF-β的不敏感性增加。随后TGF-β通过其血管生成，诱导上皮细胞-间充质转化（EMT）和免疫抑制作用，促进肿瘤的进展。 M7824，是由已经上市的PD-L1抑制剂Avelumab，通过Linker融合TGF-βRII组成，一端能够识别并结合PD-L1，另一端则是用于捕获TGF-β。 看来，准确地说，M7824是PD-L1抗体的升级版。同时阻断PD-1/PD-L1通路，和TGF-β通路，解除肿瘤细胞对免疫细胞的两道抑制，恢复免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。 M7824结构图 01 2018年的ASCO，已经公布其在非小细胞肺癌中的数据 80名没有用过PD1抗体的晚期非小细胞肺癌患者，其中40人使用500mg剂量，另外40人使用1200mg剂量，2周一次。 在1200mg剂量组的40例患者中，M7824的有效率明显高于PD1抗体的历史数据，显示出了"升级版PD-1"的潜力： 1. 在所有40例患者中，M7824的有效率高达27.5%，而PD1一般只有18%； 2. 在PD-L1阳性患者中，M7824的有效率高达40.7%，而PD1一般只有18-27%； 3. 在PD-L1高表达患者中，M7824的有效率高达71.4%，而PD1一般只有29-44%。 为什么仍不能百分之百有效呢？这是因为肿瘤类型很多，个体化差异很大，肿瘤内环境不同，肿瘤对免疫系统的抑制途径也不尽相同。 02 其它实体瘤中效果又如何？ 宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤，I期临床试验(NCT02517398)，效果不错： 19名晚期实体瘤患者，接受不同剂量M7824治疗，直至病情进展或不可耐受的毒副反应。结果如下图所示： 试验结果表明： 1、M7824在所有剂量水平中均有疗效 2、1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)，肿瘤消失CR，M7824用量是10mg/kg，由于副作用，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解； 该女性患者，49岁，HPV感染阳性，转移性宫颈癌，在接受顺铂/紫杉醇后加贝伐单抗治疗，随后病情进展，出现两个病理性扩大的纵隔淋巴结（图A左侧箭头）。 入组M7824临床试验后，用药7.5个月后，CT扫描显示完全缓解，10.5个月时由于胃轻瘫而停止治疗，在13个月时，再次扫描仍未发现病灶，证明反应是持久的（图A的右侧）。用药后肿瘤标志物CEA持续下降。 3、1例dMMR(错配修复缺陷)的胰腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解ORR，肿瘤标志物持续下降，但在第10.5个月又出现病情进展，M7824用量是3mg/kg； 4、1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，肿瘤部分缓解ORR，M7824用量是0.3-10mg/kg； 5、1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，肿瘤部分缓解ORR，M7824用量是20mg/kg。 与PD1抗体一样，放疗和某些药物的化疗，能明显增敏M7824，进行了与放疗或者化疗联合治疗的实验，实验结果证明M7824能够显著提高放疗及化疗疗效，抑制肿瘤的生长，并促进炎症因子的释放。 （M7824与放化疗联合用药） 根据这些临床数据，2018年12月，美国FDA授予M7824治疗胆管癌BTC的孤儿药资格。这样看来，抗癌针PD1引进中国才一年，PD1的升级版又将面世。 |
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