【原】肺癌患者出现这些症状时，当心是脑膜转移！

脑膜转移（LM）是指恶性细胞扩散至脑膜（包括软脑膜和蛛网膜）、蛛网膜下腔和其他脑脊液隔室。在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中大约有3%-5%的患者会发生脑膜转移。

当NSCLC患者出现头痛、恶心呕吐、视力障碍、精神异常、单侧肢体感觉异常或无力、出现癫痫、耳聋耳鸣等症状时，就要警惕了，患者很有可能出现了脑转移或脑膜转移。

肺癌脑膜转移的症状

肺癌脑膜转移起病隐匿，临床表现缺乏特异性。最常见的症状是颅高压和脑膜刺激症状，如头痛、恶心和呕吐，其他如癫痫发作、无力、感觉失常、复视、听力下降等。

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脑实质受累及脑膜刺激症状

表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等。

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脑神经受累症状

常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等。

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脊髓和脊神经根刺激症状

表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。

诊断方法

1、目前国内诊断脑膜转移多采用以下标准：

①明确的肿瘤病史。

②有新发的神经系统症状和体征。

③脑脊液细胞学检查阳性。

④典型的核磁共振（MRI）影像学表现。

凡具备①、②项加上③或④项即可诊断。但脑脊液的细胞学检查发现肿瘤细胞仍是诊断肺癌脑膜转移的金标准。

2、脑脊液

脑膜转移者的脑脊液常规检查常会有白细胞数增多、蛋白质增多、氯化物正常或降低、葡萄糖降低等不特异表现，一些亚急性或慢性脑膜炎也可引起上述改变。

在脑脊液中发现癌细胞最具诊断价值，首次腰穿查到癌细胞的阳性接近50%，多次腰穿能使阳性率提高到为85%～90%。

脑脊液中癌胚抗原(CEA）、神经原特异性烯醇化酶（NSE）和细胞角蛋白19片断（Cyfra21-1）和其他肿瘤标志物会明显升高，有助于诊断。

3、影像学检查

在脑膜转移的诊断中最有价值的影像学检查是脑部MRI增强扫描，其典型表现可以分为4种类型：

①脑积水：伴或不伴有脑膜或室管膜的强化。

②硬脑膜-蛛网膜强化型：表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内。

③软脑膜-蛛网膜型：表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化。

④室管膜下强化。

MRI增强扫描在脑膜转移诊断中的特异性几乎能够达到100%，但其存在65%的假阴性率和10%的假阳性率。

如感染性疾病、反应性脑膜增厚和非感染性脑膜炎等疾病亦可引起脑膜异常强化。

脑部CT增强扫描也可显示脑膜或转移病灶处强化作为参考，但常规平扫CT对脑膜转移的诊断价值不大。

临床治疗

脑膜转移如不进行治疗，生存期仅4周-6周，接受治疗总的生存期可延长到3个月-6个月。

鞘内注射化疗和全脑放疗仍是肺癌脑膜转移的传统治疗方案，但疗效欠佳。

治疗的目的是姑息性的，可以改善神经症状，提高生活质量，延长生存。

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支持治疗

（1）对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗，可选药物包括：糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米，可减轻脑水肿，但不改善预后。

（2）对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗。

（3）疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。

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全身及鞘内化疗

传统的治疗手段主要包括放疗、全身及鞘内化疗等，由于脑膜转移属恶性肿瘤的晚期，患者体力状况较差，加之治疗相关毒副作用大，治疗效果不理想。

虽然鞘内化疗是一个相当有效的治疗软脑膜转移患者的方法，但是鞘内化疗仍处于小样本研究状态，如何选择剂量、治疗周期，及最佳治疗时机，目前没有定论。

最常用的鞘内注射化学治疗剂是甲氨蝶呤，阿糖胞苷和噻替哌。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。

NSCLC化疗药物难以穿透血脑屏障，脑脊液中不能达到有效的药物浓度。即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低。

目前脑膜转移NSCLC可选的化疗药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。

替莫唑胺常用于治疗脑胶质细胞瘤，对血脑屏障具有较好的通透性。从初步的研究结果看，肺癌LM应用替莫唑胺耐受性好，未影响生活质量。

替莫唑胺与TKIs小分子药物合用治疗EGFR突变的非小细胞肺癌脑膜转移并不多见，不排除替莫唑胺与TKIs药物协同穿透血脑屏障，发挥抗肿瘤活性，但其药理机制及临床疗效需要进一步的探索研究。

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放疗

放射治疗脑膜转移的目标是缓解症状，缩小转移灶，纠正脑脊液流量。对于全脑放疗是否对脑膜转移NSCLC患者有益还没有达成共识。

一项回顾性研究显示，与未接受全脑放疗的患者相比，接受全脑放疗患者的生存期显著延长（中位生存期 10.9个月 vs 2.4个月）。而另一项回顾性研究显示全脑放疗并未给脑膜转移NSCLC患者带来生存获益。

由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但全脑全脊髓放疗，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，副作用大，所以极少应用。

此外，没有足够的证据表明同时使用酪氨酸激酶抑制剂和中枢神经定向放疗对EGFR突变阳性或ALK重排的患者有益。

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靶向治疗

分子靶向治疗已经改善了NSCLC患者的临床结局。回顾性研究提示TKIs药物治疗EGFR突变的非小细胞肺癌脑膜转移有效，中位OS可达19.2个月；并且无论在诊断LM前或诊断后接受TKIs治疗的患者较未接受者，均能延长中位OS（10.9个月vs 2.3个月，P<0.001）。

不同的TKIs疗效有差异。由于厄洛替尼的血脑屏障通过率高，在CSF中可达到有效抗肿瘤浓度，因此厄洛替尼组CSF细胞学转阴率高，OS较吉非替尼组延长。

另外，具有更好的血脑屏障穿透力的是三代EGFR-TKI奥希替尼，对T790M突变阳性的软脑膜转移患者奥希替尼的疗效非常好。

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免疫治疗

免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂大大改变了非小细胞肺癌的治疗。然而，PD-1/PD-L1抗体（例如，nivolumab和pembrolizumab）不能轻易穿透血脑，因为它们的分子量很高（> 140000 Da），并通过全身激活免疫细胞而起作用。关于PD-1/ PD-L1抑制脑膜转移的数据还很少，需要更多临床试验数据的支持。

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