【原】【前沿】PFS超3年！继美FDA获批后，欧盟再获批！

2020年11月5日，欧盟（EU）获批奥拉帕尼联合贝伐珠单抗用于同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。

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此前，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年5月11日已批准LYNPARZA（olaparib，奥拉帕尼）联合贝伐珠单抗一线维持治疗晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，这些患者对一线铂类化学疗法有完全或部分反应，且BRCA基因为同源重组缺陷（HRD）阳性状态。

商品名：Lynparza（利普卓）

通用名：olaparib（奥拉帕尼/奥拉帕利）

靶点：PARP

厂家：阿斯利康

美国首次获批：2014年12月

中国首次获批：2018年8月

规格：150mg、100mg

获批适应症：卵巢癌（中国）、乳腺癌

推荐剂量：口服，每次300mg，每日两次

价格：150mg*56，9464元（已入医保）

储存条件：室温下20°C至25°C

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商品名：Avastin（安维汀）

通用名：Bevacizumab（贝伐珠单抗）

靶点：VEGF

厂家：Roche（罗氏）

美国首次获批：2004年

中国首次获批：2015年

获批适应症：结直肠癌（中国）、肾癌、卵巢癌、肺癌（中国）、肝癌（中国）

规格：100 mg/4 mL或400 mg/16 mL

卵巢癌推荐剂量：每次15mg/kg，每3周一次

价格：100mg/4ml：1935元（已入医保）

储存条件：2℃至8℃冷藏

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临床数据

这一决定是基于一项双盲、安慰剂对照的III期PAOLA-1试验的生物标志物亚组分析结果（NCT02377644）。该研究招募了新诊断为FIGO III至IV期，晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者，这些患者在一线铂类化疗联合贝伐珠单抗时，达到完全缓解（CR）或部分缓解，不论手术前的基因生物标记状态或结果如何。

所有入组患者按2:1的比例随机分配，537例患者接受维持性奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗，269例患者接受维持性贝伐珠单抗联合安慰剂治疗。

1

客观缓解率（ORR）

根据RECIST标准，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的总客观缓解率（ORRs）为30% VS 25%。

在BRCA突变患者（n = 47）中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的ORR为64% VS 42%；在包括BRCA突变的HRD阳性患者（n = 81）中，ORR为53% VS 31%；在HRD阳性但无BRCA突变的患者（n = 33）中，ORR为32% VS 21%；在HRD阴性患者（n = 83）中，ORR为13% VS 15%。

同源重组修复基因缺陷（HRD）

正常细胞存在同源重组修复及PARP修复等多种通路修复基因损伤，维持细胞功能及生存。HRD即同源重组修复基因缺陷，它包含了一大类与DNA同源修复相关的基因，而BRCA是其中的主要类型。

癌症和肿瘤基因图谱(TCGA)研究发现超过50%高级别浆液性卵巢癌存在HRD，其中包括BRCA1/2胚系突变（15%），BRCA1/2体细胞突变（6%），表观遗传改变的BRCA1启动子甲基化（11%），EMSY扩增 (8%)，PTEN突变 (7%)，RAD51C甲基化 (3%)，ATM或ATR 突变(2%) 及其他HRD基因突变 (5%)。

2

无进展生存期（PFS）

与贝伐珠单抗单药治疗相比，奥拉帕尼联合贝伐单抗组合疗法可显著提高晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的无进展生存期（PFS）。

PFS在HRD阳性肿瘤患者中获益最为显著：

①在包括BRCA突变的HRD阳性患者中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的中位PFS为37.2个月 VS 17.7个月（HR为0.33；95%，置信区间：0.25-0.45）。

②在HRD阳性但无BRCA突变的患者中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的中位PFS为28.1个月 VS 16.6个月（HR为0.43；95%，置信区间：0.28-0.66）。

在意向治疗的人群中，根据研究者的评估，与贝伐珠单抗单药治疗相比，奥拉帕尼联合贝伐单抗组合疗法可降低41%的疾病进展或死亡风险（HR为0.59；95%， 置信区间：0.49-0.72；P <.001）。中位随访时间为22.9个月，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的中位PFS为22.1个月 VS 16.6个月。

3

CA-125应答率

CA125是1981年由Bast等从上皮性卵巢癌抗原检测出可被单克隆抗体OC125结合的一种糖蛋白，来源于胚胎发育期体腔上皮，在正常卵巢组织中不存在，因此最常见于上皮性卵巢肿瘤（浆液性肿瘤）患者的血清中，其诊断的敏感性较高，但特异性较差。黏液性卵巢肿瘤中不存在。

80%的卵巢上皮性肿瘤患者血清CA125升高，但近半数的早期病例并不升高，故不单独用于卵巢上皮性癌的早期诊断。

90%患者血清CA125与病程进展有关，故多用于病情检测和疗效评估。

95%的健康成年妇女CA125的水平≤40U/ml，若升高至正常值的2倍以上应引起重视。

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在总人群中，奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组 VS 贝伐珠单抗治疗组的CA-125应答率为36% VS 29%。

在BRCA突变患者中，CA-125应答率为83% VS 60%；在包括BRCA突变的HRD阳性患者中，CA-125应答率为70% VS 63%；在HRD阳性但无BRCA突变的患者中，CA-125应答率为50% VS 67%；在HRD阴性患者中，CA-125应答率20% VS 0%。

不良反应

奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组常见的不良反应包括：疲劳（53%）、恶心（53%）、高血压（46%）、贫血（41%）、淋巴细胞减少（24%）、呕吐（22%）、关节疼痛（22%）。

奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗组常见的3级不良反应包括：高血压（19%）、贫血（17%）、淋巴细胞减少（7%）、中性粒细胞减少（6%）、疲劳（5%）、恶心（2%）、腹泻（2%）、白细胞减少症（2%）、呕吐（1%）、腹痛（1%）。

小结

在PAOLA-1试验中，使用奥拉帕尼联合贝伐珠单抗治疗的中位无进展期超过3年，这表明HRD检测应该是临床诊断的重要组成部分。HRD状态可以帮助医生为患者选择个性化的一线治疗方案，以实质性地延迟这种毁灭性疾病的复发。

参考来源：

https://www.

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