【原】一文了解滑膜肉瘤synovial sarcoma

大乘老师 2020-12-23

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滑膜肉瘤对于大多数人来说并不熟悉，但说起魏则西这位同学相信大家并不会陌生。魏则西这位同学为了治疗这个罕见的滑膜肉瘤synovial sarcoma而倾家荡产。也正是因为魏则西，中国的细胞治疗一夜间被叫停。今天我们就来了解下滑膜肉瘤的这个疾病的临床特点与治疗选择。

滑膜肉瘤是一种恶性程度相对较高的软组织肉瘤，约占软组织肉瘤的7-8%。生长相对较缓慢，好发于青少年，偶见于儿童。肿瘤常发生于肢体的深部软组织内，如膝关节、踝关节、肩部、腕部等部位，也可发生于与关节无关的部位如头颈部、胸部，腹膜、腹膜后等，虽然这种肿瘤被称为滑膜肉瘤，但是它并不起源于滑膜组织。滑膜肉瘤的确切发病机制目前并不明确。

临床上，滑膜肉瘤早期常表现为深部无痛性肿物，边界不清，活动度差，后期肿瘤逐渐增大可出现疼痛，严重时会压迫周围和组织出现相应的症状。40-50%的患者会出现远处转移。最常见的转移部位为肺，也可以转移至脑和肝，大量的胸膜转移是滑膜肉瘤最主要的死因。从预后上来讲，年龄＜20岁，肿瘤位于外周，分化较好的滑膜肉瘤预后较好，5年生存率约为60%-80%。而发生转移者，肿瘤＞5cm，低分化差的，5年生存率低于30%。

免疫组化是诊断滑膜肉瘤的重要手段。通常滑膜肉瘤表达AE1/AE3、CK7、CK8、CK18、CK19等低分子量角蛋白，也表达CK14、CK17等高分子量角蛋白。S-100约在30%的滑膜肉瘤中表达，易被误诊为神经源性肿瘤，但SOX-10几乎不表达于滑膜肉瘤。CK8和CK18可表达于多种软组织肉瘤，但CK7和CK19仅表达于滑膜肉瘤。NY-ESO-1在约1/2的滑膜肉瘤中呈弥漫性表达，具有较高的特异性，这也是一个TCR-T作用的靶点。

在分子水平上，滑膜肉瘤的一个特征是出现18号常染色体和X染色体发生了易位，也就是染色体t（X;18）p11.2；q11.2）特异性易位，从而导致位于18q11.2的SYT基因和位于Xp11.2上高度同源基因SSX（SSX1、SSX2和SSX4）融合。SYT-SSX1和SYT-SSX2融合扰乱了基因原本的功能，导致原癌基因的激活或抑癌基因的抑制，使细胞癌变。FISH及RT-PCR等方法都可以检测上述融合基因，但RT-PCR技术更为敏感，这也是确诊滑膜肉瘤的重要手段。

治疗选择

手术：对无淋巴结转移、肿瘤最大径小于5cm、四肢或躯干浅表部位的滑膜肉瘤，以局部广泛性或根治性切除为主，以获得适宜的阴性切缘。

化疗：滑膜肉瘤相比于其它软组织肉瘤，对化疗更敏感。常用的化疗方案为多柔比星联合异环磷酰胺为主。当滑膜肉瘤出现转移或复发时，化疗效果大多较差。一项针对高危术后的辅助化疗研究结果显示，异环磷酰胺联合阿霉素可以使术后4年生存率从67%提高至88%，表明术后辅助治疗对提高生存率有价值。另一项针对包含64例晚期滑膜肉瘤的随机对照研究，多柔比星与多柔比星联合异环磷酰胺相比，疗效相当，但副反应更小。

放疗：放疗为局部控制及预防复发的重要手段。一项单机构回顾性研究表明，手术结合术后放疗治疗大多数滑膜肉瘤患者，5年和10年的局控率分别为90%和88%。有研究表明，放疗可以提高四肢高级别肉瘤患者的3年生存率10%。不过放疗可使伤口愈合并发症发生风险增加。

靶向治疗：Olaratumab奥拉单抗是一种血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的α抑制剂，可通过结合PDGFRα，阻断PDGF-AA 、 PDGF-BB 及PDGF-CC 的受体结合和活化，干扰PDGF作用通路，抑制肿瘤细胞的扩散和生长，可与化疗药物柔比星联用。虽然2016年的二期临床试验取得了成功（新药组26.5个月，标准治疗组14.7个月），但2019年1月23日发布的三期临床数据显示其未能重复二期的结果，不能有效延长患者生存期（新药组20.4，标准治疗组19.7个月），因而在欧洲已被叫停。帕唑帕尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，一项随机对照研究，帕唑帕尼与安慰剂相比，PFS有所改善，4.6个月vs1.6个月，但对OS无显著改善（12.5个月vs10.7个月）。有研究发现，IGF1与胰岛素受体的过度活化以及NRAS Q61R突变是导致帕唑帕尼耐药的一个原因。BMS754807，IGFR1R抑制剂联合帕唑帕尼以及MEK抑制剂曲美替尼联合帕唑帕尼可以克服帕唑帕尼耐药。虽然观察到AKT-mTOR 通路中在滑膜肉瘤有被激活，但ｍTOR抑制剂依维莫司在滑膜肉瘤患者的临床试验中均未见客观有效的临床反应。

安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，已被批准为肉瘤用药。临床研究显示，安罗替尼用于滑膜肉瘤的治疗与安慰剂相比，显著延长了PFS，5.73个月vs1.43个月，ORR为17%。

免疫治疗：无论是K药还是O药，针对滑膜肉瘤的临床研究都未取得阳性结果。一项小样本的临床研究评估K药用于滑膜肉瘤的疗效，纳入了10名滑膜肉瘤患者，仅有1名患者取得了客观缓解。针对NY-ESO-1肿瘤抗原的工程化T细胞疗法应该是目前为止最有前景的治疗方法，多项针对NY-ESO-1抗原的免疫疗法正在临床试验阶段。NY-ESO-1在70%以上的滑膜肉瘤中表达，2011年3月，Steven Rosenberg教授主持的TCR-T技术临床研究报道了初步研究结果，于2014年12月在临床肿瘤研究杂志（Clinical Cancer Research）上在线发表了长期随访结果：18名晚期滑膜肉瘤在接受TCR-T治疗后，11人（61%）的肿瘤明显减少，其中1人肿瘤全部消失，3年生存率约为38%。另一家生物技术公司Adaptimmune 公司公布的第一期临床数据显示，入组的12 例滑膜肉瘤(NY-ESO-1 高表达)患者，在治疗100天之后反应率达到了50%，并取得了一例患者CR。2020年ASCO年会上，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的针对新型TCR-T细胞疗法ADP-A2M4的一项I期临床试验数据公布，滑膜肉瘤患者的总体反应率为43.8%，疾病控制率超过90%。在数据截止后，还有一名未确认反应的患者。患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。