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脂肪肉瘤（liposarcoma)是一组源于脂肪细胞的软组织肿瘤，占成人软组织肿瘤的25%，具有显著的肿瘤异质性。脂肪肉瘤包括高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液/圆细胞脂肪肉瘤及多形性脂肪肉瘤四个亚型，不同亚型的临床及分子病理 特征均不相同。脂肪肉瘤具有 发病率低、复发率高、治疗有效率低的特点 。手术是治疗侵袭性脂肪肉瘤唯一的治疗策略。 高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤 高分化脂肪肉瘤（Well-differentiated liposarcoma，WDL）是最常见的脂肪肉瘤，和去分化亚型共同点脂肪肉瘤的40%-45%，发病高峰年龄为50-70岁的人群。高分化脂肪肉瘤不具备转移的潜能，但术后约有50%的患者会出现原位复发，也可经去分化后获得转移的能力。去分化脂肪肉瘤（Myxoid liposarcoma，DDL）是最具有异质性的高级别侵袭性脂肪肉瘤，局部侵袭性和复发转移风险更高，约点脂肪肉瘤的18%-20%。发生于腹膜后的患者预后很差，具有肌源性分化（尤其是横纹肌母细胞分化）预后更差。这二个类型对放化疗的敏感很低，手术仍然是最有效的治疗手段 。 黏液／圆细胞脂肪肉瘤（ｍyoid/round cell liposarcoma，MRCL)为第二常见的亚型，占脂肪肉瘤的30%，主要由圆细胞性和黏液性脂肪肉瘤组成，前者侵袭性更强，故圆细胞占比越高MRCL患者的预后越差。多见于30-50的中青年患者，多见于大腿，腹膜后罕见。发生远处转移风险为20%-40%，基因检测存在FUS-DDIT3与EWS-DDIT3基因融合。属于对化疗最敏感的脂肪肉瘤，对放疗也具有一定的反应。 多形性脂肪肉瘤（pleomorphic liposarcoma)多形性脂肪肉瘤是脂肪肉瘤中侵袭性最强且对传统治疗敏感性最差的亚型， 占比不足５％， 多见于50-60岁的男性 ，常见于四肢（60％），其次为胸壁和腹壁（15％），较少见于腹膜后（5％）或其他部位，可远转至肺（75％） 和肝（25％）。 分子基因检测 应用NGS二代测序，脂肪肉瘤中常见的基因突变为TP53，KTM2B，EP300，NOTCH1，PKD1，SMARCA4，PTEN，ALK，BRAF，FGFR4。MDM2，CDK4，MCL1为常见的基因扩增。MDM2扩增通过抑制P53转录活性和阻止p53蛋白诱导凋亡的作用，导致P53功能丧失。CDK4表达与脂肪肉瘤生物学行为和预后存在较密切的关系 。而MCL1过表达常导致化疗耐药 。 治疗策略选择 手术：是治疗侵袭性脂肪肉瘤唯一的治疗策略。 化疗：除了多形性脂肪肉瘤，其它三个亚型对化疗敏感。 艾立布林是非紫杉醇类微管动力蛋白抑制剂，通过抑制微管生长诱导细胞周 期阻滞。艾立布林对比达卡巴嗪的晚期脂肪肉瘤Ⅲ期临床研究显示，中位PFS11.5个月，中位无进展生存期mOS2.6个月。去分化脂肪肉瘤亚组艾立布林与达巴嗪的ｍOS分别为18个月和8.1个月。 曲贝替定：曲贝替定（Trabectedin）被批准用于不能手术切除或晚期（转移性的）特定软组织肉瘤（STS）- 脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤治疗。这款药物获批用于既往接受过蒽环霉素化疗的患者。曲贝替定二线治疗脂肪肉瘤的Ⅱ期临 床研究显示，与安慰剂对比，mPFS分别为7.3个月和0.9个月。 免疫治疗：无论是K药还是O药，抑或O+Y方案，在脂肪肉瘤的疗效并未超越化疗。在Ⅱ期临床研究SARC028研究中中，帕博利珠单抗（200ｍｇ，每３周一次）治疗10例脂肪肉瘤，２例出现PR，４例SD，ｍPFS达到25周。要提高疗效，需要筛选优势人群，采取联合治疗的策略。 NY-ESO-1相关疫苗：纽约食管鳞状细胞癌1（NY-ESO-1）是一种癌症-睾丸抗原（CTA），在许多肿瘤中高表达。NY-ESO-1具有引发自发性体液免疫和细胞免疫应答的功能以及限制性表达模式，因此成为肿瘤免疫治疗的良好候选靶标。NY-ESO-1在70%的黏液/圆细胞性脂肪肉瘤中表达。以慢病毒为载体的 NY-ESO-1疫苗LV305和佐剂G305组成的瘤苗（CMB305）的Ｉ期研究中，MRCL患者的１年生存率超过85％。靶向NY-ESO-1靶点的TCR-T细胞治疗滑膜肉瘤、脂肪肉瘤等软组织肉瘤的临床研究正在国内开展。之前葛兰素史克（GSK）与Adaptimmune Therapeutics达成合作的NY-ESO-1 SPEAR T细胞疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤（包括包括滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等）。经过基因改造的TCR可结合MHC递呈的细胞内部抗原，进而主动攻击将其杀死，从而实现治疗肿瘤的作用。 尽管目前针对不可手术的脂肪肉瘤仍然是以化疗为主，但依据不同亚型进行分层个体化治疗将会是脂肪肉瘤治疗的发展方向，新型药物的开发与联合治疗策略的实施将会脂肪肉瘤带来更长的生存时间。 |
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