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《Neurosurgery Clinics of North America 》杂志2020年10月 刊载[Oct;31(4):613-625.] Stanford University Medical Center的Hriday P Bhambhvani, Adrian J Rodrigues,Maxine C Umeh-Garcia等撰写的《软脑膜癌病:分子概况、当前管理和新兴疗法。Leptomeningeal Carcinomatosis: Molecular Landscape, Current Management, and Emerging Therapies》（doi: 10.1016/j.nec.2020.06.010. ）。 软脑膜癌病（Leptomeningeal carcinomatosis）是晚期癌症的可怕的后果（ is a devastating consequence of late-stage cancer），尽管采用多种治疗方式，仍可迅速致死。明确的诊断需要在脑脊液(CSF)中发现恶性细胞，或在MRI上发现明显的疾病（ frank disease ）。治疗通常是姑息性的（palliative），主要包括放疗和/或鞘内或全身性（intrathecally or systemically）给药的化疗。免疫疗法和新的实验疗法已成为降低患者致死致残率的有希望的选择。在这篇综述中，作者讨论了软脑膜癌病的分子病理生理学，当前的疾病管理方法和新兴的治疗方法的精致的观点（refined view ）。 要点 ●尽管在原发性癌症的细胞学和遗传学特征方面取得了进展，但人们对潜在的使得软脑膜播散的分子改变所知甚少。然而,最近的研究工作已经开始阐明几个可能在软脑膜癌病(LMC)发病机制中起作用的因素。 ●在遗传学特征以及LMC的诊断中，脑脊液(CSF)的液体活检是一个有希望的工具。与从血浆来源的循环肿瘤DNA相比较，脑脊液来源的循环肿瘤DNA更准确地代表着软脑膜转移基因组概况（genomic landscape）。 ●原发肿瘤与其软脑膜转移之间存在高度的遗传分歧（genetic divergence），表明存在转移前（the existence of premetastatic），原发肿瘤内的亚克隆的癌细胞群（subclonal populations of cancer cells within the primary tumor）易诱发软脑膜定植（are predisposed to leptomeningeal colonization）。 ●迄今为止，已有治疗LMC的免疫治疗和新的实验方法研究有限，治疗效果的证据级别低。有必要进一步进行严格的随机性对照研究。 引言 软脑膜癌病(Leptomeningeal carcinomatosis，LMC)，也称为软脑膜转移（leptomeningeal metastasis）或软脑膜疾病（leptomeningeal disease），是癌症转移播散到软脑膜（the pia mater）、蛛网膜（arachnoid）和蛛网膜下腔（subarachnoid space）。软脑膜癌病（LMC）发生在5%到15%的癌症患者中，治疗选择有限，平均生存时间为2到6个月。LMC最常见的是起源于中枢神经系统外的原发肿瘤的转移，但软脑膜癌病（LMC）也可能起源于中枢神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤（astrocytomas）、髓母细胞瘤（medulloblastomas）和室管膜瘤（ependymomas）。在不同原发肿瘤类型中LMC的发病率持续稳步增加，这可能是因为检测方法更加灵敏，治疗方法的有效性提高，能够控制全身疾病。目前，全脑或颅脑-脊髓放疗和鞘内化疗(IT)或全身化疗提供的生存益处有限，但治疗相关的毒性风险很大。因此，需要对疾病发病机制进行更全面的描述，以确定新的治疗靶点变得越来越迫切。虽然最近的科学进展增加了对恶性细胞如何在软脑膜内种植和生长（seed and thrive）的理解，但仍需要更多的研究。在这篇综述中，作者总结了他们目前对LMC分子结构的理解，概述了这些患者的临床管理，并强调了新兴的治疗选择。 流行病学 几乎每种原发肿瘤类型都有转移到软脑膜的报道。大约5%到8%的实体肿瘤和5%到15%的血液系统恶性肿瘤转移到软脑膜。引起LMC的最常见的癌症是肺癌(9%-25%)、乳腺癌(5%-8%)、黑色素瘤(6%-18%)、急性淋巴细胞白血病(1%-10%)和非霍奇金（non-Hodgkin）淋巴瘤(5%-10%)。LMC的发病率也因如乳腺癌组和肺癌组的原发癌症的分子和/或组织学亚型而不同。例如，在一项对118例乳腺LMC患者的研究中，35%的患者的乳腺肿瘤表现为小叶组织。鉴于只有10%的原发性乳腺癌是浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma）,LMC中有明显的组织学亚群的过高比例（overrepresentation）。此外,三阴乳腺癌分子亚型(TNBC)占乳腺癌LMC患者的大约40%,尽管TNBC只占所有诊断的乳腺癌的10%。与激素受体阳性和HER2阳性的乳腺癌患者相比，TNBC患者发展出现LMC的风险高4倍。在肺癌方面，非小细胞肺癌(NSCLC)患者，特别是表皮生长因子受体(EGFR)突变型患者，发生LMC的可能性是EGFR野生型肿瘤患者的3倍以上。考虑到诊断方面的困难和快速的死亡率，这些比率很可能低估了LMC的真实发病率。事实上，对表现出神经症状的癌症患者的尸检分析显示，18%的患者有软脑膜浸润的证据。 实体瘤从诊断系统性疾病到LMC诊断的中位间隔时间为1.2 - 2年，恶性血液病则为11个月。如果不及时治疗，LMC通常会在4至6周内死亡。由于系统性癌症的治疗改善，LMC的发病率可能会继续增加，而且LMC的生存率很低，因此迫切需要先进的治疗方法。 病理生理学和分子学概况 病理生理学 恶性细胞种植到软脑膜的解剖路径可能包括从大脑实质、脉络丛、血液或外科切除术后脑脊液(CSF)的播散(图1)。血脑屏障(BBB)经常会反过来阻碍（blocks otherwise）有效的系统性疗法,一旦肿瘤细胞种植到软脑膜，为肿瘤细胞增殖创建一个药物保护空间。一旦发生LMC，肿瘤生长可导致颅神经功能障碍、炎症和脑积水。血液和/或脑脊液循环经常导致转移细胞的扩散，从而导致多局灶性中枢神经系统疾病。LMC的弥漫性加上脑内治疗的相对难达性（the relative inaccessibility）是导致LMC患者发病严重且快速死亡（the severe morbidity and rapid mortality）的原因之一。与身体其他部位的转移性微环境类似，软脑膜具有丰富的血管系统、成纤维细胞、浸润性免疫细胞和细胞外基质生态系统（a rich ecosystem of vasculature,fibroblasts, infiltrating immune cells, and extracellular matrix）。因此，该部位的转移性疾病进展可能是细胞内在(如基因表达、代谢、糖基化)和细胞外在(如脑微环境)因素的结合。虽然，在原发性癌症的细胞学和遗传学特征方面取得了进展，但使软脑膜播散的潜在分子改变仍然所知甚少。来自不同原发部位的恶性转移细胞可能有共同的特性，允许在软脑膜中存活。这些特性可能包括当癌细胞穿过血液和脑脊液时，肿瘤细胞和免疫系统的逃避，脉络丛和实质中的上皮细胞的组织侵袭，以及软脑膜内生长所需的血管生成。在一项研究中，使用下一代测序对肺癌原发肿瘤和匹配的软脑膜转移瘤进行分析，发现配对样本之间存在高度的遗传分歧（genetic divergence）和克隆异质性（clonal heterogeneity）。各种潜在的来源可能导致这种遗传分歧，例如在转移形成过程中获得的突变或对软脑膜微环境压力的响应。然而，也有可能观察到的一些遗传分歧是由于原发肿瘤中有一组细胞克隆进化（clonal evolution of a subset of cells）而易于转移到软脑膜。与此相一致的是（In line with this），研究表明，软脑膜上调基质衍生因子-1α（the leptomeninges upregulate stromal derived factor-1 alpha）和血管内皮生长因子，这两种因子分别促使（hone）肿瘤细胞到中枢神经系统以及增加转移性肿瘤的血供，这表明软脑膜可能无意中（inadvertently）支持了LMC进展。 图1.可能播散到软脑膜的路径。 免疫相互作用也可能在转移性肿瘤细胞在软脑膜的植入（implantation）和生长（ourgrowth）中发挥重要作用。例如，Boire和他的同事发现，在2例乳腺癌和2例肺癌的LMC模型中，补体C3蛋白质（Complement protein C3）对于肿瘤在软脑膜内的生长是必需的。这项研究表明，由肿瘤细胞及其相关受体C3aR产生的(C3分解产物)C3a之间的互相作用(interavtion）导致脉络丛上皮的完整性降低和突破（breach）血液-脑脊液（CSF）屏障,使生长因子和有丝分裂原（mitogens）进入脑脊液（CSF）,使肿瘤发生（enabling tumorigenesis）。这些发现被Smalley和同事证实（enabling tumorigenesis），他们发现在黑色素瘤LMC患者脑脊液中C3表达增加(以及C2、C6、C5、C9、C8α、C8β和C8γ表达增加)。重要的是要确定这些发现(如C3表达)是否可以在人类患者的其他原发癌症类型中泛化（generalized）。值得注意的是，我们才刚刚开始了解软脑膜转移形成、生长和支持的分子机制，这是一个动态过程，导致了不同群组的转移细胞。 新的科学技术描述软脑膜癌病 近年来，在单细胞分辨率方面（single-cell resolution），生物学和病理学的理解取得了指数性的进展（exponential advances），技术进步表明无细胞核酸检测（cell-free nucleic acid tests）可以作为实体组织活检的替代品（surrogates for solid tissue biopsy）。这些技术，包括单细胞RNA测序(scRNA-seq)和无循环细胞肿瘤相关核酸的表达谱分析（expression profiling of circulating cell-free tumor-associated nucleic acids），在研究高度异质性和/或物理上难以接近的人类癌症的分子概况（the molecular landscapes of highly heterogeneous and/or physically inaccessible human cancers.）中出于有利的位置。这些技术最近已被应用于几种中枢神经系统癌症；然而，LMC的应用受到限制。LMC组织的相对难以接近，CSF中细胞的缺乏，以及患者的快速死亡导致了可供研究的人体标本的缺乏。由于LMC肿瘤的弥漫性和缺乏持久的治疗，通常不进行活组织检查。然而，最近将液体活检方法与下一代测序技术相组合的研究成果，使对CSF衍生的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA (ctDNA)和细胞游离RNA的分析成为可能。脑脊液分析对于LMC的诊断、该病的遗传学和表观遗传学特征以及治疗耐药机制的确定具有很大的潜力。 ctDNA是指癌细胞通过多种机制释放的细胞外DNA，如主动分泌和/或在癌细胞死亡时被动释放。2015年，Pan和同事报道了首次使用下一代测序技术分析LMC中CSF衍生的ctDNA。同样是在2015年，De Mattos-Arruda和他的同事证实与血浆衍生的ctDNA相比，CSF衍生的ctDNA捕获了包括LMC在内的多种中枢神经系统肿瘤的突变景观(the mutational landscape of a variety of CNS tumors)，具有较高的敏感性。与此相一致,Li及其同事对26例EGFR突变型NSCLC LMC患者进行的一项研究显示，CSF ctDNA比血浆ctDNA更准确地概述(recapitulated)软脑膜转移的基因组景观（ the genomic landscape of leptomeningeal metastasis）。在本研究中，100%的脑脊液ctDNA样本中检测到驱动基因，而来自血浆的ctDNA样本中检测到驱动基因的比例为73.1%。在间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC患者中，81.8%的脑脊液ctDNA样本和45.5%的血浆ctDNA样本中检测到驱动基因也有类似的结果。重要的是，对CSF衍生的 ctDNA的分析，即使是非常少量的分析，已经被证明是可靠的和可重复的，多项研究描述了LMC的遗传学景观。ctDNA在肺、乳腺和黑色素瘤LMC中的研究综述见表1。 表1在软脑膜癌病中对脑脊液衍生的循环肿瘤DNA的研究。 大多数ctDNA研究都集中在来自原发性肺癌的LMC患者，其驱动基因突变更为常见，且与治疗直接相关(如EGFR、ALK)。然而，脑脊液ctDNA也可能被证明对来自其他原发癌类型的LMC的诊断有用。例如，在一项乳腺LMC的小型研究中，3例患者中有2例CSF ctDNA分析比CSF细胞学检测更敏感，在第3例患者中同样敏感。尤其是，研究人员在患者1中检测了POLE、ARID5B和PCDH1突变;患者2的PTEN、MRPS33和ESR1；患者3的AKT3, CDC73和HERC2。目前，仅有的另一个关于乳腺LMC液体活检的报道是一例来自HER2阳性乳腺癌的患者伴有脑实质转移和LMC的病例报告。CSF衍生的ctDNA分析显示TP53和PIK3CA突变，以及ERBB2和cMYC扩增。考虑到细胞学和MRI对LMC诊断的低敏感性，对CSF ctDNA评估具有显著提高LMC诊断的潜力。 类似CSF ctDNA一样，scRNA测序（scRNA-seq）非常适合于研究罕见的异质生物学样本，对LMC患者也是如此。虽然许多研究使用scRNAseq已经调查原发性脑瘤的转录的多样性（the transcriptionaldiversity）,只有1例报告脑脊液样本的scRNA-测序,没有同行评审的报告报道在LMC中有过使用。作者小组和其他团队目前在完善所必需的技术以对LMC应用scRNA-测序 。他们的初步分析发现了在体外证明了病理作用的癌症特异性基因的改变(Li等，在2020年修订版中)。这些数据，以及未来对LMC的scRNA-测序的研究，将有助于进一步研究LMC患者样本内部和之间的转录异质性，并有助于识别治疗耐药抵抗性潜在机制的分子途径。 软脑膜癌病的动物模型 通常通过将癌细胞直接注射到小脑延髓池（the cisterna magna）或脊髓蛛网膜下腔来建立LMC的啮齿类动物模型。作者的实验室最近证明，将癌细胞注射到小鼠的颈内动脉，一种以前被描述为重现（recapitulate）小鼠脑转移的方法，也会导致LMC的形成(Chernikova等，正在审稿中)。使用这种技术，作者建立了TNBC LMC模型，显示了环磷酰胺（Cyclophosphamide）化疗或新型脑渗透性化疗药物QBS10072S（novel, brain penetrant chemotherapeutic QBS10072S）治疗后的生存改善。采用小鼠肺LMC模型对吉非替尼(Gefitinib)的耐药机制进行研究，Nanjo和他的同事发现MET癌基因的拷贝数增加及其随后的激活与耐药性的发展有关。类似的主题研究试图阐明在肺癌LMC中ALK（间变淋巴瘤激酶）-酪氨酸（tyrosine）激酶抑制剂(TKI)的耐药机制,Arai 和同事发现,降低微RNA - 449a的表达导致(表皮生长因子受体的配体)双调蛋白（amphiregulin）过度表达和随后的表皮生长因子受体（）EGFR激活,调节ALK-TKI Alectinib（艾乐替尼）的耐药性。AZD3759，是一种血脑屏障（BBB）渗透性EGFR抑制剂，已经在肺癌LMC小鼠模型中证实有肿瘤退缩，临床试验正在进行中[NCT02228369]。动物模型不仅加深了对LMC形成和进展的理解，而且也使有希望的治疗方法的临床前测试成为可能。 目前的治疗和成像 国家综合癌症网络(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)已经发布了综合指南，对中枢神经系统癌症患者进行分层，并确定哪些患者应该接受积极的治疗。高Karnofsky表现量表评分(即，低功能障碍)、无确定性神经功能缺陷（no fixed neurologic deficits）和有限的全身性疾病的患者有望从多模式干预中获得最大益处。 LMC传统上采用全脑放疗(WBRT)、中枢神经系统渗透性全身治疗和姑息治疗。由于大多数全身化疗跨越血脑屏障的能力有限，它们通常与放疗配合以减缓神经功能衰退，稳定生活质量，并稍许延长生存期。例如，在接受LMC治疗的乳腺癌患者中，神经系统进展的中位时间仅为49天，56%的患者死于LMC和原发乳腺癌同时进展。即使采取积极的干预措施，存活时间平均也只增加了4到12周。理想情况下，LMC治疗将涉及整个神经轴，因为播散的（disseminated）肿瘤细胞可能随脑脊液流动（the sacral subarachnoid space）从脉络膜丛向骶骨蛛网膜下腔（the sacral subarachnoid space）底部迁移（migrate）。这种治疗可能涉及放射治疗软脑膜转移，鞘内（IT）化疗控制中枢神经系统特异性疾病，全身化疗控制中枢神经系统以外的疾病。 放疗 虽然放疗未能延长LMC患者的总体生存期(OS)，但它可以显著缓解症状，改善有症状疾病患者的生活质量。特别是,来自乳腺癌和血液恶性肿瘤的LMC对放射线更为敏感,而这些患者从全脑放疗(WBRT)中预计获益最多。放疗诱发的（Irradiation-induced）肿瘤缩小可以减轻脑积水,通过促进脑脊液流动这不仅提高鞘内化疗也减轻颅内压升高的相关症状。典型的，患者在10次分割中接受30Gy的WBRT；然而，对于那些不太可能耐受高剂量辐射或较长疗程的患者，可以使用每次分割4 Gy共20 Gy的减量疗程（an attenuated course）。遗憾的是，除了与放射有关的常规毒性（the routine toxicities）外，一些证据表明，当LMC放射与静脉或鞘内（IT）注射甲氨蝶呤结合时，发生脑白质病变（eukoencephalopathy）(脑白质神经毒性)的风险增加。完全根除LMC肿瘤细胞需要照射整个神经轴，包括脊柱；然而，这种治疗选择很少是恶性实体肿瘤的选择，因为辐射和全身化疗引起的骨髓抑制不会阻止系统性疾病的重新播散，而且缺乏持久的疗效。 全身化疗 全身化疗对中枢外神经系统疾病与LMC同时治疗具有明显优势；大量研究表明，，虽然是适度的（modest），这种治疗策略提供了生存益处。然而，对全身化疗来说，CSF达到治疗浓度仍然是一个挑战。此外，血脑屏障（BBB）虽然受到LMC的损害，但仍然是一个选择性的过滤器，经常阻止(preventing)化疗所需的CSF:血浆比例为1:1的浓度。化疗药物噻替派（Thiotepa）是一种DNA烷化剂,能很好地穿过血脑屏障（BBB）,达到 1:1的比例,但它最常作为治疗乳腺癌LMC的鞘内药物使用。替莫唑胺（ Temozolomide，TMZ),是一种广泛使用的原发性脑癌化疗药物，BBB渗透性较低(CSF:血浆比0.20)和不常用于LMC治疗。一项2期随机临床试验检查了(乳腺和非小细胞肺癌)实体瘤LMC患者的全身TMZ治疗，由于获益差（poor accrual）而提前终止（terminated prematurely）；中位进展时间为28天(95%可信区间为14-42天)，19例患者中只有3例有临床获益。大剂量甲氨蝶呤对来自实体瘤的LMC患者有疗效。同样,已有报道卡培他滨（Capecitabine）为乳腺癌LMC患者提供临床获益。治疗EGFR-突变的 NSCLC LMC的 TKI(酪氨酸激酶抑制剂）埃罗替尼（Erlotinib）对脑脊液CSF“脉冲式（pulsed）”间歇性地以高剂量提供治疗浓度。起源于非实性肿瘤的LMC,大剂量阿糖胞苷（Cytarabine）对中枢神经系统白血病一直有效。最终，化疗药物的选择将取决于患者的原发癌症和他们安全耐受与大剂量细胞毒性药物相关的毒副作用的能力。 鞘内化疗 理论上，鞘内化疗将细胞毒性药物直接输送到脑室疾病部位和脑脊液中遍及存在的肿瘤细胞。绕过血脑屏障还可以降低化疗给药剂量，降低全身毒副作用的可能性。最常用的鞘内化疗是甲氨蝶呤(Methotrexate)、阿糖胞苷(及其长效脂质体制剂)（Cytarabine [and its long-acting liposomal formulation]）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和噻替派（Thiotepa）。不考虑特定的药物，大多数鞘内化疗涉及高剂量诱导期、中剂量巩固期（consolidation phase）和低剂量维持期（maintenance phase）。LMC患者可通过腰椎穿刺或脑室储液囊进行化疗。每种方法都有相关的风险，放置储液囊有导管错位（catheter misplacement）、尖端闭塞（tip occlusion）和感染的风险。鞘内化疗具有与全身化疗或放疗无关的操作风险（procedural risks），包括中枢神经系统感染、脑脊液漏和脑疝（cerebral herniation）。在高达43%的接受鞘内化疗的LMC患者中，观察到无菌性和化学性脑膜炎（Aseptic and chemical meningitis），8%至24%的患者观察到感染性脑膜炎（septic meningitis）。这些并发症通常需要水化（septic meningitis）、糖皮质激素和抗生素治疗，以及中止（cessation）治疗。此外，鞘内化疗所需的脑脊液流动可能会因脑室梗阻或静脉流出（obstruction of the ventricles or venous outflow）而中断（disrupt），在这种情况下，鞘内药物会迅速分解（degrade）。 Boogerd和他的同事进行鞘内化疗与标准医疗对比的唯一的随机临床试验研究。35例乳腺癌LMC患者中，17例随机接受鞘内化疗、全身化疗和放疗，其余18例仅接受全身化疗和放疗。两组患者的生存或神经反应没有差异，由于累计数目减少（because of decreasing accrual），试验提前终止。同样,大量的回顾性研究对接受系统性化疗治疗和放疗联合或不联合鞘内化疗的104例LMC患者，并没有显示出生存获益。这一发现与之前的表明鞘内化疗可以延长患者的生存时间的两项研究形成对比。第一项研究检查了乳腺癌LMC患者，而第二项研究检查了肺癌LMC患者。两项研究的患者都接受了类似的治疗方案，所有患者都接受鞘内甲氨蝶呤，一些患者还接受鞘内阿糖胞苷和鞘内噻替派治疗。乳腺LMC研究的中位生存期为7.5个月，肺LMC研究的中位生存期为5个月。两相研究的生存期均比所有LMD患者的平均生存期长，提示鞘内化疗可能提供临床益处。由于研究结果相互矛盾，目前还没有足够的证据来确定化疗是否能改善患者预后，但进一步的研究正在进行中。 成像 虽然LMC诊断的金标准仍然是脑脊液细胞学，但在现代实践中，诊断通常是通过MRI来实现的；即使是MRI上有清晰的LMC的患者，细胞学检查也可能为阴性。T1加权钆剂增强MRI (gdMRI)是首选的成像方式，据报道其特异性和敏感性约为75%。14例细胞学证实软脑膜转移的患者，相比对比增强CT，T1加权钆剂增强MRI (gdMRI)能够检测到两倍的有异常增强的局灶（detect foci of abnormal enhancement in）患者。权钆剂增强MRI (gdMRI)上的LMC的经典表现是CSF中或沿软脑膜、室管膜下、颅骨、和脊神经的蛇形的（serpentine）,结节性的,或斑块样的（plaquelike）对比增强,以及交通性脑积水。典型的LMC影像学表现见图2。在对比加权成像上没有明确疾病的一个亚组患者中，LMC可与液体衰减反转恢复或T2加权成像相关，这些序列应包括在症状与LMC相符的患者中。 图2。MRI上典型的软脑膜增强。 新兴的治疗方法 免疫疗法 抑制检查点蛋白的免疫治疗药物，如PD-1或CTLA-4，已被证明在(从膀胱癌到霍奇金淋巴瘤)广泛的恶性肿瘤中有促进抗肿瘤的免疫反应，具有显著的临床活性。虽然许多研究检查了免疫疗法在全身疾病中的疗效，但很少有研究检查这种治疗在颅内恶性肿瘤中的效果，特别是在LMC中的研究更少。表2总结了在LMC中探索免疫治疗有效性的研究。后面的讨论中有值得注意的研究。 在一项针对黑色素瘤LMC患者的研究中，10例患者接受抗CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab（伊匹单抗）治疗的中位生存期为15.8周。相比之下，接受任何治疗的患者的中位生存期为16.9周，表明伊匹单抗没能改善。一项针对42名接受白介素-2 (IL-2)治疗的黑色素瘤LMC患者的研究发现，这些患者的中位总体生存期（OS）为9.1个月，超过16%的患者生存期超过24个月。接受任何形式治疗的患者的这种改善是显著的，中位生存期约为2 - 6个月。这一发现被另一项针对黑色素瘤LMC患者的研究证实，接受IL-2鞘内给药治疗的患者生存时间(7.8个月)显著高于未接受IL-2治疗的患者(1.6个月)。 关于肺癌，一项针对19例接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC LMC患者的研究发现，这些患者的平均无进展生存期为2个月，6个月的总体生存率（OS）率为36.8%，中位生存期为5.1个月。虽然与其他治疗方法相比，这并不是特别令人印象深刻，但研究人员注意到有一部分患者，特别是那些根据NCCN指南被分类为预后良好的患者，表现出有生存期的延长。与此一致的是,多个病例报告记录到一些NCCN-定义为预后良好的肺LMC患者有持续的病理完全缓解。在一个18 例LMC患者(15例原发性乳腺癌)队列中,Pembrolizumab（派姆单抗）,作为PD-1单克隆抗体,证明有有限的疗效，三个月总体生存率为44%。很可能，LMC患者对免疫治疗的反应相对较弱，部分原因可能是全身药物向中枢神经系统的输送有限。派姆单抗、纳武单抗（Nivolumab）和伊匹单抗的分子量都≧145 kDa（千道尔顿），这使得穿透血脑屏障和血-脑脊液屏障具有挑战性。尽管如此，仍有必要以更严格、更有前瞻性的方式对这些药物作进一步研究。 表2。软脑膜癌病免疫治疗的研究总结。 实验性治疗 在过去20年里出现的聚焦超声(Focused ultrasound，FUS)是引起局灶和瞬间血脑屏障（BBB）渗透性的方法。在对聚焦超声的疗效最初的研究中，Kinoshita和同事在乳腺癌脑转移啮齿动物模型中，能够大大提高曲妥珠单抗对中枢神经系统的给药。尽管聚焦超声的一些临床前试验已经开始，得到了有希望的临床前数据，但该技术在很大程度上仍处于实验阶段。因为LMC被认为是一种遍及软脑膜的弥漫性肿瘤细胞生长的疾病，因此，跨血脑屏障区域通透性的增加将增加治疗反应和临床效益；然而，迄今为止还没有关于在LMC患者中使用FUS的报道。最近的一项研究首次调查了，乳腺癌LMC小鼠模型曲妥珠单抗超声介导给药的疗效。研究发现，与单纯曲妥珠单抗组相比,曲妥珠单抗联合聚焦超声组统计学上显著降低肿瘤体积；然而，未观察到生存期有显著增加，研究者推测（surmise）这是由于全身疾病进展所致。需要更多的研究来确定这种新型治疗模式的安全性、可行性和有效性（the safety, feasibility, and efficacy）。 人们在癌症免疫治疗，包括对中枢神经系统肿瘤的治疗，中使用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor CAR) T细胞有越来越高的热情。CAR - T细胞可以在体外快速扩展（be expanded），是一种基因改造的T细胞，以癌细胞的单一表面抗原为靶点。在乳腺癌脑转移和LMC的小鼠模型中，Priceman和他的同事们发现，与缺乏CAR的模拟（mock）T细胞脑室内传递相比，脑室内传递HER2-CAR - T细胞证明有强大的抗肿瘤作用，并显著提高了生存率。涉及肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)的免疫治疗也主要在转移性黑色素瘤患者中显示出成功。从宿主肿瘤中提取TILs，在体外扩展，再移植（TILs are extracted from the host’s tumor,expanded ex vivo, and reimplanted）。TIL治疗的临床试验正在进行中，在一例黑色素瘤LMC患者的病例报告中，尽管肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)鞘内（IT）给药阻止了LMC进展，患者最终在开始治疗后5个月因全身疾病进展死亡。 最近，一项新型的紫杉烷衍生物（taxane derivative），ANG1005，能增加血脑屏障通透性，对乳腺癌LMC疗效的2期临床研究有了很好的结果。在28例患者中，79%的患者颅内疾病得到控制，中位生存时间为8个月。作为这些有希望的结果的后续研究，目前正在进行一项比较使用ANG1005和医生的最佳选择对照[NCT03613181]的随机性3期研究。 上述研究的结果突出表明，许多实验性的LMC治疗方法正在出现。使用FUS、CAR - T细胞、TILs和像ANG1005这样的BBB渗透性化合物的研究可能会带来临床获益；然而，到目前为止，这些研究仍然是初步的和不确定的。需要进一步的研究来确定哪些新兴的实验疗法，如果有的话，将对LMC的治疗提供显著的改善。 总结 LMC是全身性癌症扩散的一种快速致命性结果。目前的治疗选择主要是姑息性治疗，并不能显著延长患者的生存期。LMC患者目前治疗的差劲的（dismal）应答反应可能是由于各种各样的因素,如由于血脑屏障（BBB）只有有限的治疗药物到达中枢神经系统，肿瘤细胞亚群固有的进袭性生物学倾向于转移到软脑膜,驱动治疗耐药性的LMC肿瘤细胞共享的内在属性,以及,包括正常软脑膜细胞和免疫细胞浸润的LMC微环境。由于LMC肿瘤的弥漫性、患者的快速发病率/死亡率以及缺乏用于基础研究的患者样本，这些因素大多尚未得到研究。当代的实验技术，包括脑脊液ctDNA分析、scRNA-测序和动物模型，为深入了解软脑膜转移形成、生长和维持的生物学基础提供了手段。继续努力了解LMC的基本病理生理学，对于指导更有效的治疗方法的发展也是必要的。 |
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