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软脑膜转移 软脑膜转移或新生物软脑膜炎指的是恶性肿瘤细胞在软脑膜上的多灶性种植。如果这些细胞来源于实质肿瘤，就可以称之为软脑膜癌或癌性软脑膜炎。当与淋巴瘤细胞相关时，可以称为淋巴瘤性软脑膜炎，如果与白血病相关，可以称为白血病性软脑膜炎。有约5%的癌症患者可能发生软脑膜转移。随着患者的生存时间更长，神经影像的水平逐渐增高，脑膜转移的检出率也更高。多数疾病起源于乳腺癌或肺癌。黑色素瘤也有较高的软脑膜转移的发生率。 肿瘤细胞到达软脑膜主要的途径是血行播散、经淋巴转移或直接的侵犯。一旦这些细胞进入脑脊液系统，它们就可以借助脑脊液的持续流动沿整个神经轴播散。任何一种恶性肿瘤对软脑膜的浸润都会导致一系列并发症，有较高的致死和致残率。颅神经麻痹、头痛、大脑功能障碍、神志变化以及运动功能减弱是最常见的代表性症状。一旦诊断，患者的中位生存期小于3个月，死亡原因通常是进行性的神经功能障碍，但如果早期诊断和干预可以延长患者的生存期。 治疗综述 治疗软脑膜转移的首要目标是改善和稳定患者的神经功能状态，来延长生存。不幸的是，与标准治疗相关的文献报道十分缺乏。因为治疗都是姑息性的，对有可能受益的患者应该实施积极的化疗。 放射治疗 放射治疗的目的通常是缓解症状，纠正脑脊液循环，以及缩小肿瘤协助化疗。 手术 手术在软脑膜转移中的角色主要是放置脑室导管及皮下储药囊，来实施给药。这种给药途径相比于经腰椎穿刺给药疗效更佳，原因是提高了给药的效率、安全性，有较高的药物动力特性，对于患者舒适度更好。 系统治疗 化疗药物可以到达整个神经轴，可以提高患者的预后。尽管化疗药物可以很好的穿透组织到达中枢神经系统，特别是器官特异性的靶向治疗可以采用高剂量的系统给药，鞘内注射化疗药还是被广泛的使用，特别是器官特异性的靶向治疗。鞘内给药可以通过腰穿给药，也可以通过脑室穿刺经Ommya囊给药。但是，无论是鞘内给药还是高剂量的系统给药，都与严重的神经毒性和并发症相关，因此只能用于一般状况较好的患者。 用于脑脊液内给药的化疗药一般都是器官特异性的，且具有较好的组织穿透能力。治疗的对策一般如下：针对乳腺癌、淋巴瘤以及白血病给予甲氨蝶呤，针对淋巴瘤和白血病给予阿糖胞苷以及脂质体阿糖胞苷；针对淋巴瘤给予噻替派和利妥昔单抗；针对乳腺癌给予依托泊苷、拓扑替康和曲妥珠单抗；以及α干扰素。由于其毒性和疗效有限，α干扰素的使用仅被推荐为2B级证据。 乳腺癌和淋巴瘤对高剂量的甲氨蝶呤也较为敏感。针对EGFR的19号和21号外显子有突变的转移性非小细胞肺癌的患者，还可以使用每周脉冲式的厄洛替尼治疗。 NCCN推荐 患者评估 患者的症状和体征包含以下方面：有横跨蛛网膜间隙的神经损伤的症状和体征，肿瘤对脑或脊髓的直接侵犯，改变局部血供，阻塞正常的脑脊液通路而导致颅内压升高以及影响正常的大脑功能。要对患者进行细致的神经系统查体，进行全面的整个神经轴的影像检查。如果要考虑脑脊液内化疗，要对大脑和脊髓都进行MRI检查。如果对于患者而言腰椎穿刺是安全的，通常利用腰椎穿刺化验脑脊液来确诊。脑脊液蛋白会升高，脑脊液葡萄糖会下降，会出现多核细胞增生。第一次腰穿有50%的脑脊液细胞学检查阳性率，重复脑脊液检查这一比率会升至90%。临床医生必须谨记以下情况是利用腰椎穿刺术确诊的禁忌症：接受过抗凝治疗；血小板减少；颅内大的占位病变。对于这些病例，应该联合考虑脑脊液生化检查结果和临床/放射学表现。尽管具有实质病变的患者可以依据脑脊液细胞学检查阳性的结果确诊，但感染引起的淋巴细胞反应性增多（单纯疱疹病毒感染）可能被误诊为恶性淋巴细胞。 患者分层 一旦诊断确定，必须仔细的评估患者的全身状况，来确定对于癌性以及淋巴性脑膜炎应该采用何种激进程度的治疗方案。很不幸的是，这种疾病在具有进展性的、难治性的全身恶性肿瘤的患者身上非常常见，对于这类患者的治疗选择又非常有限。通常情况下，治疗后尽管脑部病变可以得到显著的改善，但是原有的固定的神经功能障碍却难以得到治疗。因此，病人应该被分入“高风险”和“低分险”两个组内。高风险因素包括：KPS评分小于60分，多发严重的重要的神经功能缺损，治疗方法有限的广泛的全身系统疾病；较大体积的中枢神经系统占位；以及与脑病相关的中枢神经系统肿瘤性软脑病炎。低风险因素包括：KPS评分大于或等于60分，无严重的重要的神经功能缺损，系统疾病较轻较局限，针对全身疾病有合适的治疗方案。大多数的患者都可以被分入这两个组内，根据准确的临床判断来确定治疗方案。 治疗方案 高风险组的患者一般接受姑息/支持治疗，对有症状的部位采取分割外照射（例如对于具有颅内压升高的全脑以及具有脊髓马尾症状的腰骶段脊髓）是可以考虑的。 对于低风险组的患者，可以对有症状的部分以及影像上确定的脑内病变统一实施分割外照射，如果留置了脑室内导管，强烈推荐进行脑脊液流动成像，来确定化疗药可以达到所有部位的脑脊液。 对于脑脊液流动成像正常，以及病程稳定的患者，可以利用外科手段植入皮下储液囊或脑室内导管来进行鞘内的化疗。鞘内化疗的诱导阶段应该维持4到6周。对于原发肿瘤为乳腺癌或是淋巴癌的患者，应该实施高剂量甲氨蝶呤和脑脊髓放射治疗。脑脊髓放射治疗也是针对白血病患者的一种合适的选择。患者应该反复接受临床的再评估，以及接受反复的脑脊液细胞学检查。由于从脑室内导管取脑脊液做细胞学检查的阳性率低于腰穿取脑脊液，因此应该从腰段获取脑脊液样本。如果既往的影像学检查显示有病变部分，应该针对这一部位进行神经轴的影像学检查。 如果在诱导化疗后脑脊液细胞学检查呈现阴性，再实施1个月的诱导化疗，然后进入维持化疗阶段。脑脊液的细胞学检查应该每个月都进行一次。如果病人临床状况稳定，在诱导化疗后病情显著改善，且没有临床或影像学证据显示疾病进展，病人就应该再接受4周的鞘内注射诱导化疗，或者考虑改变鞘内注射药物4周。完成该方案后应该进行维持化疗，条件是患者每月的腰穿检查结果都是阴性且临床症状稳定或改善。 对于肿瘤新生物性的软脑膜炎的患者，脑脊液检查的异常非常常见，而且很容易导致颅内压升高。如果患者存在脑室出口的堵塞，给患者脑室内注入化疗药物会提高脑白质病发生的风险。此外，这种给药方法无法使得药物有效达到腰椎部位的蛛网膜下腔，而这些部位往往都是脑脊液细胞学检查阳性的地方。多数的核医学部都可以完成脑脊液流动成像的检查。铟-111-DTPA可以通过脑室内导管注入脑脊液内，注射后立即行脑和脊髓的成像，然后在4个小时和24个小时后再次成像。如果脑脊液流动异常，再重复进行脑脊液流动成像检查前可以在梗阻部位实施分割外放射。高剂量的甲氨蝶呤对于乳腺癌以及淋巴瘤患者是一种可能的选择，因为脑脊液流动正常并非这种药物达到细胞毒作用的必要条件。乳腺癌、白血病和淋巴瘤患者还可以选择脑脊髓放疗。如果放疗后脑脊液流动正常，特别是那些对放疗敏感的肿瘤类型，鞘内化疗就可以开始了。如果脑脊液流动持续异常，患者就应该被当作高危患者处理（例如采用支持性放疗）。 进展性疾病 如果患有软脑膜转移后患者临床症状急剧恶化，或者脑脊液细胞学检查持续显示阳性，临床医生有以下几个选择：1）对有症状部位实施放疗；2）系统化疗；3）姑息性或最佳支持治疗。 本文由唐都医院胶质瘤中心葛顺楠编译，王樑教授审校，转载请注明出处 |
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