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《ESMO Open》杂志. 2023 年10月在线发表瑞士、荷兰、奥地利、意大利、德国、西班牙的E Le Rhun , M Weller , M van den Bent ,等撰写的《实体瘤柔脑膜转移:EANO-ESMO临床实践指南诊断、治疗和随访.Leptomeningeal metastasis from solid tumours: EANO-ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up》（doi: 10.1016/j.esmoop.2023.101624. ）。
重点 ·本临床实践指南提供治疗实体瘤柔脑膜轻转移的建议。 ·该指南涵盖临床、影像学和细胞学诊断、分期和风险评估、治疗和随访。 ·提供了一种治疗和管理算法。 ·作者小组包括来自欧洲不同机构和国家的多学科专家小组。 ·建议是基于现有的科学数据和作者的集体专家意见。 引言 欧洲神经肿瘤学协会(EANO)和欧洲内科肿瘤学会(ESMO)联合提出实体瘤柔脑膜转移(LM)的诊断和治疗建议，对首个EANO - ESMO联合指南进行更新，并补充EANO-ESMO关于实体瘤脑转移的指南 定义柔脑膜转移（LM）为肿瘤细胞在脑膜和蛛网膜下腔内的扩散（LM is defined as the spread of tumour cells within the leptomeninges and the subarachnoid space）。目前的建议针对中枢外神经系统(CNS)实体瘤引起的LM，但不涉及原发性脑肿瘤、淋巴瘤或白血病引起的LM。这些建议涵盖了诊断、治疗和随访，但没有详细涵盖鉴别诊断、与治疗相关不良事件(AE)或支持或姑息治疗。 作者提出了LM诊断的诊断标准和确定程度，以便就何时治疗与何时加强诊断工作以及哪些患者应纳入临床试验提供指导。作者还提供了一种基于LM亚型的实用治疗算法。支持该指南的证据主要集中在LM特异性数据上，参考了实体瘤脑转移的EANO-ESMO指南。 当没有特定于LM的数据时。鉴于现有证据水平低，建议往往基于专家意见和共识，而不是基于信息性临床试验的证据。尽管如此，这些EANO-ESMO多学科建议为医生和其他卫生保健提供者以及患者和亲属提供了宝贵的信息来源。 发病率和流行病学 发病率和流行病学的详细情况可在补充材料的第1节找到，网址为https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624。 建议 ·特别是对于出现神经系统症状或体征的乳腺癌或肺癌或黑色素瘤患者，应该考虑LM[EANO: III, C；ESMP：IV，B]。 诊断、病理和分子生物学 临床表现 建议进行详细和标准化的神经学检查(表1)。症状和体征取决于LM受累的特定中枢神经系统区域。多灶性临床损害高度提示LM，但患者也可能表现出孤立或微妙的神经症状或体征，或者可能有正常的神经学评估。典型的临床体征和症状包括头痛;恶心和呕吐；神经认知的变化；步态的困难；颅神经麻痹，特别是伴有复视或视觉障碍(颅神经II, III, IV, VI)，面瘫(颅神经VII)和听力损失(颅神经VIII)；神经根症状包括虚弱、排尿和马尾问题；以及局灶性或辐射性(神经根性)颈部和背部疼痛。 临床评估时应考虑先前或合并脑转移或中枢外转移的神经系统后遗症、治疗、合并症或任何其他医疗事件以及药物治疗。 特别是在临床试验的背景下，LM患者的详细和标准化的临床神经学记分卡将受到欢迎。然而，由神经肿瘤学反应评估(RANO)小组LM委员会提出的方案尚未得到验证神经肿瘤学中的神经学评估(NANO)量表是为一般脑肿瘤患者的评估而开发的，并没有涵盖LM的所有临床表现。 表1建议对疑似LM进行评估，以确定诊断的证据水平。
神经影像学 脑脊髓磁共振成像(MRI)是诊断和随访疑似或确诊LM患者的金标准成像方法，对于中枢神经系统转移高风险患者，如转移性黑色素瘤、肺癌或三阴性乳腺癌患者，除了标准的脑外分期外，脑脊髓MRI在随访中检测LM的作用尚未得到评估。 为了获得高质量的图像，应考虑以下技术方面(表1):磁场强度为1.5T或最好为3T，脑序列层厚为1mm，脊柱序列层厚为3mm，在T1加权对比后数据采集前10分钟静脉注射0.1 mmol/kg的钆剂。脑部MRI应包括三维(3D)平扫T1加权、二维(2D)或三维流体衰减反演恢复(FLAIR)、二维弥散加权成像、二维平扫T2加权、钆剂后3D T1加权和钆剂后3D FLAIR序列。脊柱MRI应包括矢状位脂肪抑制T2加权序列、矢状位平扫T1加权序列和T1加权钆剂后矢状位脂肪抑制序列。额外的序列可能会有所帮助，特别是感兴趣区域的轴位T1加权钆剂增强图像。由于腰椎穿刺可能引起硬脑膜增强，因此在腰椎穿刺前应尽可能进行MRI检查；应在要求MRI检查时记录下最后一次脑脊液(CSF)分析的日期。 MRI检查结果不具有特异性，应在特定的临床背景下进行解释。必须考虑各种鉴别诊断。典型的MRI表现包括脑叶和脑沟、基底池、颅神经、脑表面、侧脑室表面和腰神经根，尤其是马尾神经。柔脑膜病变可呈线状或结节状。即使脑脊液中有肿瘤细胞，脑脊液MRI也可显示正常。 在对171例肺癌LM患者的回顾性分析中，在LM表现时MRI显示仅颅脑脑膜受累67例(40%)，仅脊髓脑膜受累17例(10%)，颅脑和脊髓脑膜受累41例(24%)，MRI正常46例(26%) 在一项318例乳腺癌LM患者的队列研究中，135例(43%)患者仅颅脑脑膜受累，84例(26%)患者仅脊髓脑膜受累，83例(26%)患者颅脑和脊髓脑膜受累，12例(4%)患者MRI正常。 MRI表现可分为五种主要亚型:线性柔脑膜病(A型);结节性柔脑膜病(B型);线性和结节性轻脑膜病，每种造成疾病负荷的病例至少占20% (C型);仅为脑积水(D型脑积水)或无LM神经影像学证据(D型正常)。由于体积小和几何复杂性，LM病变的定量评估往往是不可能的。因此，有人建议区分“可测量的”LM，与“不可测量的”疾病，，定义为至少有一个可测量的结节病变，其中包含所有其他MRI异常。在T1加权增强MRI上，如果结节边缘与柔脑膜有直接接触(<2mm)，则结节是一种增强病变，可定义为柔脑膜的，而非实质的[A nodule is a contrast-enhancing lesion that is defined as leptomeningeal as opposed to parenchymal if there is direct contact (<2 mm) between the rim of the nodule and the leptomeninges on contrast-enhanced T1-weighted MRI]。如果结结节在两个平面上的正交直径≥5 × 5毫米，则认为结节是可测量的（Nodules are considered as measurable if their size is ≥5 × 5 mm in orthogonal diameters in two planes）。 在254例来自各种中枢神经系统外实体瘤的LM患者队列中，117例(46%)患者出现线性表现，55例(22%)患者出现线性和结节性强化疾病，32例(13%)患者出现结节强化性疾病。据报道，11%-17%的LM患者有脑积水。但是，考虑到年龄和既往治疗史，很难对癌症患者建立脑积水的定义。 一个标准化和前瞻性验证的记分卡，如欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)脑肿瘤组(BTG)和RANO组提出的记分卡，应该用于评估LM疾病负荷，特别是在临床试验中，脑转移瘤常与恶性肿瘤相关。事实上，据报道，36%-66%的乳腺癌LM患者，66%-82%的肺癌LM患者和69%-87%的黑色素瘤LM患者伴有脑转移。也可在LM患者中发现脊髓转移和脊髓硬膜外转移。 计算机断层扫描(CT)应仅限于对MRI有禁忌证的患者和紧急情况，例如，在神经系统迅速恶化的情况下排除脑脊液阻塞或脑出血由于技术限制，。[18F]2-氟-2-脱氧-d -葡萄糖(FDG) -正电子发射断层扫描(PET) -CT[ [18F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)–positron emission tomography (PET)–CT]在LM诊断中没有作用。放射性核素研究使用111铟-二乙烯三胺五乙酸(In-DTPA)或99锝(Tc)大聚集白蛋白[111indium-diethylenetriamine pentaacetic acid (In-DTPA) or 99technetium (Tc) macro-aggregated albumin]可以建立脑脊液流动动力学。然而，这些研究没有提供关于LM实际传播的信息。此外，最近也没有关于LM中脑脊液血流异常发生率的数据。因此，对于疑似脑脊液流动受阻的患者，例如，当存在脑积水时，当鞘内治疗是一种治疗选择，或者在鞘内治疗过程中出现意外毒性，应考虑放射性核素检查。 CSF分析 应在神经影像学检查后进行腰椎穿刺，以避免使患者处于手术风险中，例如，由于主要脑转移瘤引起的脑疝或局部大块疾病的并发症（complications from local bulky disease）。这一顺序也可以减少解释腰椎穿刺后硬脑膜增强与柔脑膜增强的可能挑战。在LM中常规脑脊液分析的非特异性异常很常见。这些发现包括21%-42%的患者的开口压力增加(>200mmH2O)。白细胞计数增加(>4 / mm3) 39%-77.5%，56%-91%蛋白升高(>500 mg/l) ，22%-38%葡萄糖降低(<600 mg/l) 。 在当代可能或确诊的LM患者大队列中，诊断时检测到肿瘤细胞的比例为60.5%-83% 。脑脊液细胞学分析应报告阳性，定义为脑脊液中存在恶性细胞；可疑的（equivocal），对应于脑脊液中检测到“可疑”或“不典型”的细胞；或阴性，定义为脑脊液中没有恶性或潜在恶性(“可疑的（equivocal）”)细胞(表1)。以下简单的措施可以提高脑脊液研究的敏感性，在疑似LM患者中应遵循:获得足够体积的脑脊液(理想情况下>10ml，但至少为5ml)，取样后30分钟内处理脑脊液，避免出血污染(表1).值得注意的是，当怀疑有LM时，在中枢神经系统手术和诊断性脑脊液分析之间应该等待几天，理想情况下是14天。据报道，薄层制剂(Thinprep)比细胞自旋偶联的Wright-Giemsa染色具有更高的敏感性。 如果第一次脑脊液分析为阴性，第二次腰椎穿刺应在如上所述的优化条件下进行，这增加了敏感性。在根据当代建议进行第二次阴性评估后，进一步CSF评估的结果仍然值得怀疑。脑脊液样本储存管，如Transfix或CellSave™保存管可以减少对快速样品处理的需求，并已被提议用于血液恶性肿瘤的LM。它们在临床实践中的价值仍有待于在实体肿瘤LM中建立，因为这些检测的特异性仍然存在争议。用免疫细胞化学方法对肿瘤细胞进行特异性染色，如乳腺癌中的HER2或黑色素瘤中的BRAF V600E，可能对某些可疑的病例有用。评估被认为参与转移过程的肿瘤特异性标志物或分子，如血管内皮生长因子或基质金属蛋白酶，在目前的临床实践中对LM的诊断作用有限。 使用上皮细胞粘附分子(Ep-CAM)抗体或其他肿瘤特异性抗体覆盖的磁性纳米颗粒来识别循环肿瘤细胞的新技术已经显示出有希望的结果，该设备最初是为外周血研究设计的，结合流式细胞术或肿瘤标志物免疫荧光原位杂交。已提出每毫升脑脊液0.9-1个肿瘤细胞的临界值用于LM的诊断。然而，这个临界值在标准细胞病理学(一个肿瘤细胞定义LM)上的价值仍有待探索。随访期间脑脊液循环肿瘤细胞的可重复量化也可能有助于确定对治疗的反应。在将这些技术引入常规临床实践之前，需要在大型前瞻性研究中进一步验证。 基因组改变可以通过基于DNA的微阵列检测脑脊液。数字或实时PCR和靶向扩增子测序，全外显子组测序或下一代测序据报道，与肺癌LM患者的血浆样本相比，脑脊液检测基因组改变(包括EGFR突变、ALK重排和ROS1重排)的敏感性更高。然而，在临床实践中，仍没有足够的证据可以用脑脊液DNA水平的肿瘤特异性突变检测，例如BRAF V600E或EGFR T790M，替代脑脊液细胞学阳性结果。目前尚不清楚检测脑脊液部分的肿瘤DNA是否总是反映局部存在的肿瘤细胞，或者这种DNA是否可能来自伴随的脑转移、血液中循环的肿瘤细胞，甚至来自远处的脑外转移。未来的研究需要解决脑脊液中肿瘤DNA的定量切断与临床相关的LM相对应的问题。然而，在有靶向治疗的癌症LM患者中，可以考虑对脑脊液进行基因组分析，以确定分子谱。 柔脑膜活检 很少开展柔脑膜活检来确认LM的诊断，但可能需要排除结节病或结核病（sarcoidosis or tuberculosis）等鉴别诊断。当脑脊液细胞学结果反复阴性时，当没有癌症病史时，或者当对临床和影像学特征的原因有疑问时，需要做出治疗决策时，它可能特别有用。柔脑膜活检的位置由MRI检查结果指导。 外周血液活检 目前，外周血液体活检在LM的治疗中没有作用：它的潜在作用仍有待探索。 建议 ·疑似LM病例的临床检查应包括详细的神经病学评估，使用优化的分析条件进行脑脊髓MRI和CSF研究[EANO: III, B；ESMO：IV，B]。 ·LM的典型临床症状，尤其是癌症患者，如头痛、恶心和呕吐、精神变化、步态困难、颅神经麻痹伴复视、视力障碍、听力丧失、四肢感觉运动障碍和马尾综合征、神经根、颈部和背部疼痛，应提醒临床医生考虑LM [EANO: III,ESMO:IV，B] 。 ·诊断时应进行详细的神经系统检查，可能使用标准评估表，如神经肿瘤学柔脑膜评估(LANO)组提出的评估表[EANO: IV，不适用(NA)]；ESMO：V，NA] ·脑MRI应包括轴位T1加权、轴位FLAIR、轴位向弥散加权、轴位T2加权、钆剂后3D T1加权和钆剂后3D FLAIR序列。脊柱MRI应包括钆剂增强后矢状位T1加权序列。脊柱矢状位T1加权序列和矢状位脂肪抑制T2加权序列，结合感兴趣区域对比增强的轴位T1加权图像，也可以考虑[EANO: III, B;ESMO：III，B]。 ·对于疑似LM和初始CSF细胞学研究阴性或不明确的患者，应在优化的分析条件下进行一次重复腰椎穿刺[EANO: IV, NA；ESMO：V，NA]。 分期和风险评估:恶性肿瘤的EANO-ESMO诊断标准 强烈建议在临床试验和回顾性队列报告中使用标准化诊断标准。对临床试验和队列研究结果的解释也应考虑适用的纳入和排除标准。在第一个EANO-ESMO临床实践指南(CPG)中，基于临床，MRI和CSF细胞学表现的实体瘤LM分类被开发出来，以解决LM表现的广泛范围并指导临床决策(表2)。 这种分类已被证实具有预后作用，对指导治疗决策很有用。 如果脑脊液中有肿瘤细胞或脑脊膜活检呈阳性(I型)，则可以确诊LM。如果脑脊液中没有肿瘤细胞或脑膜转移的组织学证实，则在考虑了其他诊断后，在有组织学证实的癌症病史且LM风险合理的患者中，LM的诊断可以被认为是可能的(II型)。有典型的临床表现和典型的MRI表现(临床和神经影像学证据)时，诊断是可能的，而有典型的MRI表现但没有典型的临床表现，或有典型的临床表现，MRI仅显示脑积水或MRI正常(仅临床或神经影像学证据)时，诊断是可能的。组织学证实的癌症患者仅表现为LM的不典型临床症状，MRI正常或仅表现为脑积水，则不应诊断为LM。作者建议，这些患者应该被记录为“缺乏证据”的LM。神经影像学发现的类型也被纳入EANO-ESMO标准，现在提出了五种影像学亚型(A-D型，如上所述)。 表2 LM的诊断标准和证据水平。
建议 ·临床、影像学和脑脊液细胞学评估都是LM分类的必要条件[EANO: IV, NA；ESMO:IV,B]。 ·强烈推荐使用标准化的诊断标准来定义LM患者队列[EANO: III, C;ESMO: IV,A]。 ·只有经过完整的临床、脑脊液MRI和CSF分析后确诊或可能为LM的患者才应纳入LM特异性临床试验[EANO: IV, NA；ESMO，IV，B]。 晚期和转移性疾病的管理 鉴于LM患者预后不良，治疗的目标是延长患者的生存期，使其获得可接受的生活质量，并预防或延缓神经系统恶化。肿瘤特异性方法通常单独使用或作为联合治疗的一部分，以控制LM，但最好也控制中枢神经系统实质性和全身性疾病。只有有限数目的前瞻性临床试验专门评估LM已经完成和得到报道，并且由于纳入标准的异质性，不完整的诊断工作，不同肿瘤实体的合并队列以及使用定义不明确的反应标准，这些数据很难解释。纳入LM患者的试验应仅针对这些患者，或对LM患者进行预先计划的分组或亚组分析，并使用适当的评估工具和统计能力。鉴于LM临床试验的缺乏，其中大多数涉及鞘内药物治疗，作者还考虑了LM患者亚组的结果，这些患者亚组纳入了主要针对脑转移瘤的药物治疗试验，其中大多数是非随机的，需要进一步确认和验证结果。关注脑转移瘤的试验已经在其他地方进行了分析。没有临床试验数据可用于评估放射治疗(RT)的疗效。因此，下面的建议主要是根据专家意见提出的。 药物治疗 一般注意事项。通常在进展性脑转移和中枢外疾病的情况下发生LM，因此如果可行，全身治疗应针对中枢神经系统和CNS外部分。全身药物治疗包括细胞毒性化疗(ChT)、靶向治疗和免疫治疗。药物治疗的选择取决于其对原发癌症的疗效及其分子类型、穿透中枢神经系统室的能力、先前治疗的次数和类型以及患者的特征。选择鞘内给药途径的基本原理是在最小化全身毒性的同时获得叫高的CSF药物浓度。只有少数专门的LM试验可用。由于缺乏此类试验的数据，治疗方案的选择通常基于脑实质转移或转移性疾病患者的试验。下面提供了有关脑脊液穿透的现有数据，但由于病例数少，根据全身给药剂量的潜在多变性，缺乏既定的药理学测试和潜在的患者间变异性，对这些数据应谨慎解释。 LM鞘内药物治疗。尽管在绝大多数患者中观察到脑脊膜对比增强和蛋白质水平升高，但许多药物进入脑脊液的渗透率有限，报道的脑脊液:血液比率通常低于5%。鞘内途径可能更有效地靶向CSF中的漂浮肿瘤细胞，并且在没有血-CSF屏障功能障碍的情况下，例如弥漫性脑膜或室管膜播散。鞘内给药后药物对结节或脑实质的渗透可能仅限于几毫米;然而，没有新的药物治疗的当代数据。在脑脊液血流阻滞的情况下，鞘内给药是不合适的。 当使用脑脊液内注射化疗（ChT）时，可以通过反复腰椎穿刺给药，或者最好通过与脑室内导管相连的帽状腱膜下储液囊给药。储存囊植入的最佳手术程序必须由负责患者的神经外科医生确定。脑室路径概念性的优势包括药物进入脑脊液室而不是硬膜外或硬膜下空间的确定性，药物分布更均匀，侵袭性更小，改善患者舒适度和更快的程序，所有这些都提高了药物给药的依从性和安全性，特别是对需要抗凝的患者。目前还没有证明脑室途径比腰椎途径更有利于生存。然而，在一项使用脑室途径的随机试验的亚分析中，可能是由于这些药物的半衰期不同，观察到甲氨蝶呤(MTX)的无进展生存期(PFS)较长，而脂质体阿糖胞苷（ liposomal cytarabine）的则无显著差异。使用不同技术和设备的几项队列研究显示脑室装置的安全性，但需要小心操作，以确保严格无菌穿刺和药物应用，以尽量减少感染的风险（ careful handling is required to ensure strictly aseptic puncture and drug application to minimise the risk of infection.）。尚未在LM中对腰椎穿刺置管（Lumbar catheters ）进行系统研究，因此仍处于实验阶段。脑室-腰椎灌注（ventriculolumbar perfusion ）等替代方法是有趣的，但需要进一步研究。 在带有可编程阀的分流器（In shunts with programmable valves）中(这是最常用的)，开启压力可以暂时提高到最大值，这样分流器就不会排出脑脊液，药物可以通过贮液囊注射到脑室。否则，可以使用带有阀门的分流器，该阀门可以通过按下按钮开关。两种方法均可阻断分流管12-24小时，使药物在脑脊液内分布，而不引流至腹膜间隙。建议在不给药的情况下进行至少12小时的闭塞试验，以检查分流依赖患者是否能耐受该手术。使用In-DTPA显像证实了通过VP分流装置成功将药物输送到脑室间隙，并使相对腹膜药物摄取最小化。 每次脑脊液内注射前应取出等量或较大体积的脑脊液。腰椎注射后，患者常平卧1小时。标准操作程序如表3所示。 表3建议的脑脊液内抗癌药物给药技术标准操作规程.
鞘内治疗的选择应以当地批准以及针对所考虑的肿瘤实体的可用安全性和有效性数据为指导。三种药物通常用于鞘内治疗LM: MTX，阿糖胞苷，包括脂质体阿糖胞苷(目前尚无)和噻替派[MTX, cytarabine, including liposomal cytarabine (not available at present), and thiotepa]。因此，常规用于脑脊液内治疗的化合物作为单一药物对于大多数常见的致癌LM的全身治疗没有关键作用。虽然目前对这些药物的最佳剂量、给药频率或治疗持续时间尚未达成共识，但已提出了不同的治疗方案(表4)。 表4脑脊液内治疗的特点和建议的给药时间表
对来自实体肿瘤的LM患者的前六项随机试验(补充表S1，可在https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624上获得)的重要回顾显示，评估反应缺乏标准化，以及关于肿瘤类型(血液学与实体肿瘤)、基线评估、治疗反应评估和安全性的方法学局限性，所有试验都经历了很长的累积时间。此外，所有的试验都是非盲的，大多数比较了不同的鞘内用药，但没有一种药物在鞘内给药时表现出明显的生存优势。与MTX相比，脂质体阿糖胞苷达到神经系统进展所需的时间较长。CSF内联合使用的ChT并没有表现出优于单一CSF内药物的优势。在乳腺癌患者中，只有两项试验评估了在全身治疗的基础上增加鞘内治疗与单独全身治疗的效果。第一个试验试图探索在全身治疗和受累野放疗中加入CSF内MTX的价值，但它过早地结束了。 在这项试验中，仅根据临床结果对35名患者进行了评估。两组在临床反应或总生存期(OS;主要终点)，但与对照组相比，CSF内ChT与更多的治疗相关神经毒性相关(根据局部评分评分)(47%对6%)。与其他队列(7.3%)相比，脑脊液内ChT臂的并发症发生率也很高(18%)。 第二项试验招募了73名患者，结果显示鞘内脂质体加全身治疗比单独全身治疗的LM PFS(主要终点)明显更长{3.8个月[95%可信区间(CI) 2.3-6.8个月]比2.2个月[95% CI 1.3-3.1个月]}；鞘内治疗的中位OS在数字上更优越:实验组为7.3个月(95% CI 3.9-9.6个月)，对照组为4.0个月(95% CI 2.2-6.3个月)。各种鞘内药物的毒性不同。MTX组的神经系统并发症多于噻替派组。对于MTX和脂质体阿糖胞苷，癌症和白血病B组(CALGB)扩展的共同毒性标准(CTC)治疗相关的≥3级毒性相似。根据血液学癌症领域的旧文献，不推荐联合使用MTX和全脑RT (WBRT)，特别是WBRT后使用MTX。 除了实验组出现更多的全身性感染外，单纯全身治疗与全身治疗加鞘内脂质体阿糖胞苷的严重不良反应发生率无显著差异;质量调整无病毒症状时间(Q-TWiST)差异亦无统计学意义。鞘内拓扑替康在62例不同原发LM患者中进行了II期试验。然而，需要进一步的数据来评估其在LM中的作用。目前正在探索新的治疗鞘内药物。一项荟萃分析显示，58例HER2阳性乳腺癌和LM患者单独接受鞘内曲妥珠单抗治疗(n = 20)或联合全身药物治疗(n = 37)，平均生存期为13.2个月。两项I/II期研究显示，鞘内曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌具有良好的耐受性。在第一项试验(NCT01373710)中，鞘内单抗或联合全身药物治疗每周一次。推荐的2期剂量(RP2D)为150 mg。 在另一项试验(NCT01325207)中，鞘内注射曲妥珠单抗每周两次，持续4周，然后每周一次，持续4周，然后每2周一次;RP2D为80 mg。 在这两项试验中，所选择的最终剂量与显著毒性无关，而是预先确定的最高剂量。一项评估HER2阳性乳腺癌LM患者任何类型CNS RT后鞘内曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的试验正在进行中(NCT04588545)。 在一项I/II期试验中，30例表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行了鞘内培美曲塞的研究。在这项试验中，50mg培美曲塞与维生素B12和叶酸补充剂联合使用。治疗耐受性良好，据报道临床有效率为85%，其意义尚不确定。 鞘内纳武单抗（nivolumab）已在黑色素瘤LM患者(NCT03025256)的I/II期试验中进行了探索。每14天给药20和50 mg时，纳武单抗与全身纳武单抗联合耐受性良好。然而，将此类策略引入常规临床实践应基于随机研究的数据。 脑脊液内治疗的最佳持续时间也没有得到充分的探讨。大多数患者治疗至病情进展或1年，如果耐受。在缺乏适当临床试验证据的情况下，临床症状、MRI和CSF检查结果以及治疗耐受性应指导个人决定治疗时间。值得注意的是，仅靠脑脊液细胞学检测持续阳性来决定是否继续治疗仍有争议。 LM的全身药物治疗 乳腺癌 很少有关于乳腺癌LM的全身治疗的数据。大多数数据来自30例患者的亚队列或试点研究，其中大多数在纳入标准上存在局限性。在补充材料的2.1节中提供了更多细节，可在https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624上获得。 非小细胞肺癌 只有来自45名患者的队列的初步数据，并且没有完整的检查来评估LM诊断。癌基因成瘾为LM提供了新一代中枢神经系统渗透和主动靶向治疗的前景。在EGFR突变的NSCLC和LM患者中，使用奥希替尼(osimertinib)已经报道了令人鼓舞的结果，这是一种具有最多可用数据的药物。一项II期试验也在18例ALK阳性NSCLC确诊或可能的LM患者中进行了研究。很少有非小细胞肺癌的LM患者在诊断为LM时接受免疫检查点抑制剂治疗。更多细节请参见补充材料的2.2节，网址为https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624。 黑色素瘤 尚无针对黑色素瘤LM患者的专门试验发表。在一项II期试验中，在16例局部治疗后出现脑转移进展、伴有神经系统症状或LM的患者中，4例黑色素瘤LM患者接受了系统性纳武单抗治疗。该队列的中位生存期为5.1个月。小型回顾性队列研究也有报道，大多采用异质干预 来自其他癌症的LM 尚未发表评估其他癌症LM患者全身药物治疗的试验。应考虑脑转移或晚期转移性癌症的建议和试验结果来讨论治疗方案。 LM的大剂量全身药物治疗 MTX或噻替派的细胞毒性CSF浓度可以通过大剂量全身给药来达到，这些药物在各种实体肿瘤的LM患者中诱导了反应。 这些方法的主要局限性是血液学毒性和它们与控制全身性疾病可能需要的其他全身性方案不相容。因此，这些方案不用于目前的临床实践。 RT 尚无随机临床试验对LM患者进行RT的疗效和耐受性评估。RT可导致症状的快速改善，但尚未显示改善OS。局灶性放射治疗，作为受累野大分割立体定向放射治疗或立体定向放射外科，是治疗结节性疾病和症状性脑或脊柱部位的首选方案，特别是在预后良好的患者中。在特殊情况下，排除其他原因后，马尾综合征或颅神经麻痹可以进行局灶性RT，即使在症状水平没有相应的MRI发现和脑脊液细胞学阳性。对于马尾综合征患者，靶体积通常包括腰骶椎。颅神经病变的典型靶区包括颅底，包括筛板和整个垂体窝，视神经的整个长度，基底池和椎管直至第二颈椎的平面。筛板以下预留5mm，其余颅底预留至少10mm，以覆盖脑膜反射。在存在脑脊液血流阻塞的情况下，30%的脊髓阻滞患者和50%的颅内阻滞患者可通过局灶性RT恢复脑脊液血流。 在这种情况下，RT被认为可以减少脑脊液内治疗的毒性，并提高其疗效。在当代LM患者的回顾性研究中，没有报道WBRT和OS之间的关联。 因此，WBRT不应被视为新诊断的LM患者的标准治疗，主要是因为缺乏生存益处，也因为毒性，特别是在接受伴随全身治疗的患者中。WBRT通常被认为是广泛结节性或症状性线性LM或共存脑转移瘤的患者完全姑息性干预。通常给药剂量为30Gy / 3Gy的WBRT，尽管在预后较差的患者中可以考虑缩短疗程20Gy / 4Gy。 由于骨髓毒性、肠炎和粘膜炎的风险，以及通常的全身性疾病共存，脑脊液RT很少是实体癌LM的成人患者的选择。不良事件通用术语标准(CTCAE)在高达37%的患者中观察到3-4级骨髓抑制。据报道，采用这种方法的一小群患者的生存时间为3.4-4.8个月，多达一半的患者没有完成计划的RT疗程。 一项比较质子颅脑脊髓照射和光子累及野放疗的随机II期试验显示，质子治疗的患者对中枢神经系统PFS和OS有益。 本试验比较了两种不同的放疗技术和不同的照射容积。需要更多的数据来确定质子颅脑脊髓治疗应如何与其他治疗方案相结合。应避免在临床试验之外同时进行颅脊髓RT和全身或脑脊液内治疗，以防止严重的毒性，特别是全身治疗的骨髓抑制和脑脊液内治疗的神经毒性。目前正在临床试验的背景下探索脑脊液内放射性同位素或放射性标记单克隆抗体的管理。 综合治疗方法 在整个病程中，LM患者的管理应遵循多学科肿瘤委员会的建议。治疗策略应考虑患者的一般健康状况、原发癌症的组织学和分子亚型、既往治疗的病史和肿瘤学史、中枢外疾病的范围和可用治疗方案、是否存在伴发脑转移、临床神经系统状态、LM的影像学表现和脑脊液细胞学。图1和表5中总结的治疗建议主要基于小型前瞻性队列数据、回顾性队列数据或专家协议，必须被视为低水平证据。迫切需要在明确的患者群体中进行具有标准化和完整的诊断和反应标准的随机临床试验，包括临床状态、神经影像学和脑脊液分析，并有适当的终点，以更好地确定全身和脑脊液内治疗的作用。EANO-ESMO专家组强烈建议尽可能优先考虑随机研究，并建议不要根据非随机小型前瞻性研究或回顾性队列获得的初步结果(无论多么有希望)考虑任何方法作为标准治疗。在没有临床试验数据的情况下，与患者讨论治疗方案时，应使有限的证据透明。
图1 .LM患者管理的治疗算法。鞘内治疗:在脑脊液中存在肿瘤细胞或存在线性LM时，应考虑鞘内治疗。全身药物治疗:在进展性脑转移或进展性中枢外疾病的情况下，应该始终讨论全身治疗的修改。RT:在选择RT技术时应考虑进展性脑转移或进展性中枢外疾病(如果进展性脑转移适合SRT，应优先考虑SRT;如果进展性脑转移不适合SRT，或者进展性中枢外疾病没有有效的全身治疗选择，可以考虑WBRT)。+,推荐;(+)，可以考虑;-，不推荐使用。CNS，中枢神经系统;CSF，脑脊液;IT,鞘内;LM，柔脑膜转移;MRI，磁共振成像;RT,放射治疗;SRT，立体定向放疗;VP,脑室腹膜分流（ventriculoperitoneal）;WEBRT，全脑放疗。如果没有脑脊液阻塞，也没有没有ON/OFF阀的VP分流的迹象。 建议 ·纳入LM患者的试验应专门针对LM患者，最好是新诊断的LM，或者对LM患者进行预先计划的分组或亚组分析，并使用适当的评估工具和统计效力[EANO: IV, NA;C]。 ·IA/C型LM患者应考虑脑脊液内药物治疗[EANO: III, B;B]。 ·只要可行，应经脑室而不是腰椎途径脑脊液内注射ChT[EANO: IV, NA;ESMO:V,NA] ·大多数B/C型LM患者应考虑基于原发肿瘤和既往治疗的全身药物治疗[EANO: IV, NA;ESMO：V,NA] ·对于局限的、明显有症状的病变，应考虑局灶性放射治疗[EANO: IV, NA;ESMO：V;NA] ·WBRT可用于广泛结节性或症状性线性LM [EANO: IV, NA;ESMO：V,NA] ·尽可能进行随机研究[EANO: IV, NA;ESMO：V,NA ] ·任何基于从非随机小型前瞻性研究或回顾性队列中获得的初步结果的方法，即使很有希望，也不应被视为标准治疗[EANO: IV, NA;ESMO：V ,NA] 随访，长期影响和生存率 监测与随访 没有可靠的数据，LM的监测建议是基于共识和专家意见。应根据完整的神经学评估、脑脊神经影像学评估和标准脑脊液细胞学来评估反应(表5)。临床、影像学和脑脊液评估应在基线和之后的规定时间点进行，以评估反应。前6个月应计划每2个月评估一次，以便在临床恶化前(如有需要)及早修改治疗方案，病情稳定的患者应计划每3个月评估一次。然而，当根据临床评估怀疑病情进展时，应尽早进行评估。理想情况下，中枢神经系统疾病的评估应与一般疾病评估同步。 区隔反应评估标准（Compartmental response assessment criteria） 临床基线和随访评估应尽可能由同一医生进行。应该开发标准化的计分卡、作验证并用于临床影像、在临床试验中对LM细胞学检查，但也可用于日常实践。 随访期间出现的神经系统症状或体征，并发症或任何其他内科事件相关或疑似相关，应视为不可评估，并应进行适当的测试，以排除其他伴随病症或治疗相关毒性。如果回顾性地认为这些症状和体征与LM相关(而与任何并发症无关)，则应考虑症状或体征出现的日期来评估反应。在评估临床反应时应考虑类固醇、止痛药和止吐药等药物。临床评估结束时应进行总体评估(改善、稳定、恶化)。该评分应与基线神经学评估或入组后的最佳临床评估进行比较，以确定最佳临床反应。 在临床试验中，建议使用脑脊髓MRI来评估成像反应，在常规实践中也更可取。对脊柱序列在无症状脊柱疾病患者中的价值和诊断率仍然存在争议。然而，34%-52%的患者，能会出现脊柱LM和神经功能障碍，但很少改善，因此建议在相同的手术过程中，在脑序列的基础上增加脊髓序列，以优化LM患者的临床管理。理想情况下，脑和脊柱MRI应在同一天或间隔不超过7天进行。在随访期间，MRI扫描最好在同一台扫描仪上进行，或者至少在相同场强的设备上进行，并且在随访期间的所有时间点都应使用标准化的成像方案(表1)。应使用经过验证的标准进行反应评估。反应评估应考虑大小的变化，但不应考虑对比度增强信号的变化(补充表S2，可从https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624).获得)。 在使用免疫疗法的试验中，iRANO标准应适用于影像学反应评估。如果患者临床稳定或临床失效可归因于LM以外的原因，则MRI上的恶化不应导致过早终止治疗。在这些病例中，至少4周后可重复影像学检查。如果确认进展，临床试验中的进展日期应回溯到最初的MRI进展标准。在临床试验中，合并脑转移或硬脊膜外转移分别评估疗效。其他成像方式，如磁共振(MR)光谱、MR灌注或PET，目前在随访期间对LM的评估中没有作用。 接受鞘内药物治疗的患者应在每次注射时进行CSF检查，未接受脑脊液药物治疗的患者应每2-3个月进行一次CSF研究。CSF反应评估标准见补充表S3，可在https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624找到。一个完整的脑脊液细胞学反应需要从先前的阳性到阴性的脑脊液反应至少维持4周。如果只有腰椎脑脊液阳性且患者通过脑室贮液治疗，则脑脊液反应不能评估，除非获得进一步的腰椎脑脊液样本。在优化条件下反复进行脑脊液细胞学检查呈阴性后，脑脊液中恶性细胞的明确重新出现应视为进展，不需要确认性分析。相反，从阴性到可以的变化被认为与临床决策无关。 LM总体反应评估 总体反应应考虑三个评估水平(表5)。如果临床恶化，脑脊液成像和标准脑脊液细胞学改善或稳定，则应考虑替代神经学诊断、与并发症事件相关的失效或伴随药物治疗或其他临床恶化原因。只有在没有其他原因且临床症状明显恶化达2周时才应改变治疗。如果在下一次评估中确认进展，则临床试验中的进展日期应追溯到具有进展标准的初始MRI。在报告LM的治疗效果、治疗反应和预后时，应避免混合人群，包括新诊断和复发的LM患者。 表。5总体EANO-ESMO反应评估和LM治疗指导
治疗反应及预后 LM患者的大多数神经功能障碍是不可逆的。预期的最佳临床反应通常是病情稳定。几乎没有前瞻性研究报道新诊断的LM患者对治疗的最佳反应，标准化反应评估仍然具有挑战性。此外，很少有临床试验使用标准化记分卡进行反应评估。最佳反应通常是临床稳定、影像学稳定或病情恶化。更常报道脑脊液细胞学反应。 在>90例的新诊断LM患者的大型当代队列中，中位生存期各不相同:乳腺癌的为3.8-5.4个月；肺癌患者的为4.2-8.1个月；黑色素瘤的为4.8个月；，包括各种肿瘤的为3个月。特别是在乳腺癌中，可以观察到长期幸存者。在一项研究中，318名患者中有63名(20%)存活了1年。因此，有必要考虑LM患者的潜在与治疗相关毒性。 在至少两个确诊或可能为LM的大型当代患者队列中报告的有利预后因素包括LM诊断时年龄较小、LM诊断时表现良好、低肿瘤负荷且在LM诊断时脑脊液中没有肿瘤细胞、没有脑脊液流动中断、给予全身治疗以及鞘内治疗的实施。虽然很少有与改进的操作系统相关的报告存在，在大多数报告中，WBRT与OS的改善没有关联。在乳腺癌中，与其他亚型乳腺癌相比，来自三阴性肿瘤的LM与较差的预后相关。在非小细胞肺癌的LM中，在一个队列中，缺乏可药物致癌靶点与预后不良相关。然而，在黑色素瘤的LM中，BRAF状态并不能预测预后。 建议 ·推荐使用标准化记分卡评估临床状况，以及影像学和脑脊液细胞学数据进行患者随访[EANO: IV, NA;ESMO:V,NA] ·使用标准评估表进行详细的神经学检查，前6个月每2个月进行一次，之后稳定的患者或影像学进展或报告新的神经学症状或体征时每3个月进行一次[EANO: IV, NA;ESMO:V,NA] ·应每6-12周进行一次脑脊髓MRI，并在任何怀疑临床进展的时间点进行脑脊髓MRI[EANO: IV, NA;ESMO:V,NA] ·接受脑脊液内药物治疗的患者应每6-12周进行一次脑脊液检查[EANO: IV, NA;ESMO：V，NA] 支持性医疗 虽然本指南的目的不是全面描述LM患者的姑息治疗和支持治疗，但有几点值得考虑。尚未专门研究类固醇在LM患者中的作用，尽管它们对相关的脑转移瘤、化学性脑膜炎或其他系统性癌症并发症有作用。当临床需要时，应在尽可能短的时间内使用最低剂量的类固醇。癫痫发作应使用不与全身治疗相互作用的药物。不建议进行初级预防。脑脊液引流可迅速缓解与脑脊液循环紊乱相关的颅内压升高的症状和体征。VP分流术可持久缓解症状性脑积水。并且在来自实体癌的LM患者中没有相关的腹膜播种风险。在LM患者的一生中，分流失败并不是主要的问题。在接受脑脊液分流术的190例LM患者队列中，83%的患者临床改善，56%的患者接受了进一步的肿瘤治疗。150例患者(79%)无并发症；感染9例(5%)，硬膜下水肿或血肿25例(13%);12例(6.3%)出现症状，9例(5%)出现分流功能障碍。15例(8%)患者需要外化、切除或再手术（An externalisation, removal or revision）。中位蛋白水平为0.68 g/l，高蛋白水平与分流并发症无关。国家和机构的支持性医疗指南可以提供进一步的指导。 前景 指南反映了在给定时间点上的知识和共识。这些建议的最新情况将在EANO (www.eano.org)和ESMO (www.)的网站上公布。 在可行的情况下，需要在适当选择的LM患者亚组中进行基于明确定义的诊断和纳入标准的随机试验，丰富分子遗传特征，并具有足够的评估标准，以原发性癌症特异性方式改善LM患者的预后。需要解决的重要问题包括液体活检在LM诊断和管理中的作用，鞘内药物治疗和新型全身治疗的作用，特别是靶向药物和免疫治疗。 方法 本CPG是按照ESMO的CPG开发标准操作程序开发的(http://www./Guidelines/ESMO-Guidelines-Methodology)。相关文献已由专家作者精选。从1993年3月1日至2022年4月31日，通过PubMed检索“癌性脑膜炎”、“脑脊液”、“中枢神经系统”、“鞘内”、“柔脑膜”、“转移”、“肿瘤性脑膜炎”、“试验”、“临床”、“手术”、“放疗”、“化疗”、“靶向治疗”、“免疫治疗”、“成像”、“MRI”和“PET”等不同组合（'carcinomatous meningitis’, 'cerebrospinal fluid’, 'CNS’, 'intrathecal’, 'leptomeningeal’, 'metastasis’, 'neoplastic meningitis’, 'trial’, 'clinical’, 'surgery’, 'radiotherapy’, 'chemotherapy’, 'targeted therapy’, 'immunotherapy’, 'imaging’, 'MRI’ and 'PET’ in various combinations from 01 March 1993 to 31 April 2022. ），确定了相关文献。文章也可以通过检索作者自己的文件来确定。只审阅了英文论文。最终的参考文献列表是由作者协商一致产生的，基于原创性和与本指南广泛范围的相关性。证据等级和推荐等级采用欧洲神经学学会联合会的标准(EANO建议)(补充表S4，可在https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624)，找到)以及美国传染病学会-美国公共卫生服务分级系统的改编版本(补充表S5)。可在https:///10.1016/j.esmoop.2023.101624).91上找到，没有被专家认为是合理的标准临床实践的分级的陈述。 |
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