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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。据《World Alzheimer Report 2018》统计，全球每3秒钟就产生1名新的痴呆患者。目前，全球至少有5000万痴呆患者，预计到2050年，将达1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。由于阿尔茨海默病的发病机制还没有研究透彻，药物的研发绝大多数折戟尘沙，目前FDA仅批准5个药物对症治疗，去年中国条件性批准了GV-971，但还需要进一步数据消除质疑。目前公认的假说包括淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白假说。另外胆碱性假说是最早的假说，认为阿尔茨海默病是由于神经系统减少神经传导物质乙酰胆碱而造成的。目前已有 4 款胆碱酯酶（AChE）抑制剂药物获 FDA 批准上市：他克林 (Trcrine)、多奈哌齐（Donepezil）、利斯的明 (Rivastigmine)、加兰他敏 (Galantamine)。其中他克林由于其肝毒性会造成急性肝损伤而退市。这些药物在1993-2001 年之间获批。由于这些药物副作用大，对于阿尔茨海默病的治疗效果有限，胆碱性假说没有受到广泛的支持。另外在2003年，NMDA 受体调节剂美金刚(Memantine) 获批上市，依旧只能够改善病人症状。而在此之后的近十七年里，没有任何一款改变疾病进程的新药获FDA批准。由于众多药物在淀粉样蛋白级联假说上惨痛失败，科学家和药物研发公司将目光逐渐转向Tau蛋白和更多作用机制。今年7月发表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020 》盘点了目前临床试验中药物作用机制。截至2020年2月27日，治疗AD的136项试验中有121个药物。图1显示了目前在AD临床试验中的所有药物。试验中有12种（9.9％）药物目标增强认知，12种（9.9％）药物旨在治疗神经精神和行为症状。有97个药物（80.2％）目标缓解疾病，其中16个（16.5％）靶向淀粉样蛋白，11个（11.3％）靶向tau蛋白（作为主要靶标或作为非临床或前期临床研究中观察到的作用之一）。抗淀粉样蛋白药物中有6种是小分子，10种是单克隆抗体或生物疗法。抗tau蛋白药物包括4个小分子和7个生物疗法。值得注意的是，炎症/感染/免疫和突触可塑性/神经保护类药物各有20个药物在临床阶段，占比最高。药物作用机制的数量统计见图2。另外，图3将AD对症治疗药物及其具体作用机制进行了梳理分类（更多部分请见下期）。 
图1. 2020年用于治疗阿尔茨海默氏病的临床试验药物[1] （截至2020年2月27日，来自ClinicalTrials.gov。内环显示3期药物；中环包含2期药物；外环显示1期药物；药物绿色区域是生物制剂；紫色区域是可缓解疾病的小分子；橙色区域是认知增强或行为和神经精神症状的症状治疗药物；图标的形状显示了试验的人群；图标的颜色显示了药物作用机制类别，带下划线的药物是2019年新加入管线的。）
图3. 临床试验药物与详细作用机制树状图（对症治疗部分）临床3期改善症状药物较多，疾病缓解药物中靶向淀粉样蛋白最多：进入临床3期共有29种药物，改善症状药物共12个（41％），其中4种认知增强（13.8％）和8种治疗行为症状（27.6％）；疾病缓解药物共17个（59％），按照作用机制划分，其中6个靶向淀粉样蛋白（5个生物药）、突触可塑性/神经保护作用4个药物，炎症/感染/免疫4个药物（1个同时作用于淀粉样蛋白），代谢/生物能2个药物，血管系统和Tau蛋白各1个药物。另外，6种DMT药物已经批准用于其他适应症，AD属于适应症拓展。相比2019年，2020年有5个新的药物进入3期临床管线[1]。临床2期药物作用机制丰富，突触可塑性和神经保护药物最多：相比临床3期药物，临床2期药物的作用机制更为多样。65个药物中，改善症状药物共10个，其中6种认知增强和4种治疗行为症状；疾病缓解药物共55个，包括14种生物药和41种小分子药物。其中靶向淀粉样蛋白的药物中生物药和小分子药物各4个（14.5%），按照机制分类包括4个免疫疗法、2个抗聚集药物、1个α-分泌酶调节剂和1个清除淀粉样蛋白的药物。与tau相关的药物中1个小分子药物和5个生物药(10.9%)。突触可塑性/神经保护作用的药物共15个小分子，占比最高为27.3%。炎症/感染/免疫力相关的药物共11个，其中4个生物药和7个小分子药物。在其他机制中，代谢/生物能相关的药物6种，血管系统相关药物4种，蛋白质稳态/蛋白质病相关的药物2种，表观遗传药物2种，激素药物1种。这65个药物中，23个是拓展适应症药物。2020年新增的临床2期药物有14个。
临床1期药物中炎症/感染/免疫机制药物最多，靶向淀粉样蛋白药物进一步减少：临床1期27个药物中，包括2个认知增强剂和25个疾病缓解药物（18个小分子药物和7个生物药），没有针对神经精神症状的药物。靶向淀粉样蛋白的小分子药物和生物药各1个，靶向Tau蛋白的药物小分子药物和生物药各2个。
在过去5年的临床管线中多元化趋势不断增强，其中tau蛋白、抗炎症、突触和神经保护、代谢、神经发生、血管系统和表观遗传药物增加。靶向淀粉样蛋白药物数量降低明显。
图7. 2016-2020年药物作用机制分类[1]值得注意的是，AD药物研发管线中适应症拓展的药物增加。这些药物有了前期的非临床研究、剂量研究、安全性和耐受性结果和药物生产的基础，药物开发有望加速。在AD临床1期、2期和3期研究中，分别有10、28、14个适应症拓展药物，2020年共52个药物，占管线的43%，相比2016年只有32个药物（33%）。淀粉样蛋白、Tau蛋白、突触可塑性/神经保护等不同机制AD药物的详细分析请见下期！[1].Cummings J ,Lee G ,Ritter A , et al. Alzheimer's disease drug development pipeline : 2020[J]. Alzheimer's & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions ,2020,6.
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