卡格列净、西格列汀、艾塞那肽......这三类降糖药会增加感染风险？

持续的高血糖可导致中性粒细胞趋化和粘附血管内皮受损、降低杀菌活性和细胞介导的免疫反应，而免疫系统功能下降使患者易患呼吸、泌尿、消化道、皮肤软组织区域感染。

用于治疗糖尿病的三类新型药物胰高血糖素样肽-1 受体激动剂「GLP-1 RA」、钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂「SGLT2i」、二肽基肽酶-4 抑制剂「DPP4i」与感染风险增加有关。

本文将介绍这三种新型降糖药的各自优势，汇总药物相关感染风险的证据，提出预防策略。

GLP-1RAs

GLP-1 RA 是 FDA 批准的治疗 2 型糖尿病的药物，作为饮食和运动的辅助治疗。GLP-1 RA 包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、阿必鲁肽和索马鲁肽。

· 作用机制及优势

GLP-1 RA 与胰高血糖素样肽-1 受体结合，刺激胰岛释放葡萄糖依赖性胰岛素，减慢胃排空，抑制餐后不适当的胰高血糖素释放，增加饱腹感并促进体重减轻。单独使用时，GLP-1RA 的低血糖风险极小。

在基线糖化血红蛋白「HbA1C」为 8% ~ 8.5% 的患者中，GLP-1 RA 治疗与安慰剂治疗相比，使 HbA1C 降低 1%。GLP-1 RA 与安慰剂或另一降糖药物相比，患者在 30 周内体重减轻 1.5 ~ 2.5 kg[1]。

· 感染风险

GLP-1 RA 的感染并发症主要表现为上呼吸道感染「URTI」。此外，使用 GLP-1 RA 可能与鼻咽炎和流感相关，但现有证据互相矛盾。

▸ 在 361 例 2 型糖尿病患者中，每周给予一剂度拉鲁肽，发现鼻咽炎是最常见的不良事件之一：度拉鲁肽 27% vs 甘精胰岛素 26%[2]

▸ 一项在 1089 例 2 型糖尿病患者中比较 0.5 和 1 mg 赛马鲁肽与甘精胰岛素有效性和安全性的试验发现，使用胰岛素的患者鼻咽炎和 URTI 的百分比与使用赛马鲁肽相似 [3]

总之，GLP-1 RA 药品说明书将 URTI 列为不良反应，但未列为警告或注意事项。临床医生应关注使用 GLP-1 RA 患者的 URTI 体征或症状并进行相应治疗。

SGLT2i

FDA 批准 SGLT2 抑制剂连同饮食和运动干预治疗 2 型糖尿病。目前可用的药物包括卡格列净、达格列净、恩格列净。此类药物均为每日一次口服给药，也适用于联合用药。

· 作用机制及优势

SGLT2 转运蛋白通常可从肾滤液中重吸收约 90% 的葡萄糖，SGLT2i 通过抑制肾脏中的 SGLT2 转运蛋白，增加葡萄糖排泄。这类药物可作为单药治疗或与胰岛素、二甲双胍或磺酰脲类联用，可使 HbA1C 降低 0.5% ~ 1.0%[4]。

单独使用时，低血糖事件的发生率很低。由于肾葡萄糖排泄导致热量损失，患者使用后 SGLT2i 后体重减轻。

卡格列净和恩格列净可降低心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的全因死亡风险，达格列净可降低已确诊心血管疾病或多重心血管危险因素的成人 2 型糖尿病患者因心衰住院（hHF）或心血管死亡的风险。

美国 FDA 已将降低 2 型糖尿病和心血管疾病成人患者的心血管死亡风险纳入卡格列净、恩格列净、达格列净的适应症。

· 感染风险

使用卡格列净可能增加下肢截肢的风险。FDA 警告，如果患者发生下肢感染或溃疡，应停用卡格列净。

▸ 一项在超过 953,000 例糖尿病患者中进行的队列研究发现，SGLT2i 会增加截肢风险，但与 DPP-4 抑制剂或 GLP-1 RA 相比，差异并不显著 [5]

此外，SGLT2i 导致的糖尿导致泌尿系感染「UTI」发生率增加，严重 UTI 包括尿源性脓毒血症和肾盂肾炎。

▸ 关于 SGLT2i 的系统评价「纳入 7 项试验」发现，与对照组相比，UTI 的发生率分别增加 8.8% 和 6.1%，有显著差异 [5]

▸ 两项分别纳入 105 和 86 项随机试验的 meta 分析发现，仅在使用大剂量 (≥ 10 mg) 达格列净时，SGLT2i 与对照组的 UTI 风险有显著差异 [6,7]

使用 SGLT2i 后引起的糖尿还与生殖器霉菌感染，如外阴阴道念珠菌病相关。根据对多项研究整合的结果，所有的 SGLT2i 类药物均与生殖器感染的风险增加相关：

▸ 3 项 meta 分析证实 SGLT2i 增加外阴阴道念珠菌病风险「达格列净的 RR 为 3.37 『95%CI 2.89 ~ 3.93』；RR 为 3.52 『95%CI 2.06 ~ 6.03』；达格列净 2.5 mg 的 OR 为 3.21 『95%CI 2.084.93』，卡格列净 300 mg 的 OR 为 5.23 『95%CI 3.867.09』」[7-9]

²  在对老年糖尿病患者进行的一项试验中，与 DPP-4i 相比，SGLT2i 用药后 30 天内发生生殖器真菌感染校正 OR 为 2.47「95%CI 2.08 ~ 2.92」[10]

与 SGLT2i 相关的大多数 UTI 常见于女性或未接受包皮环切术的男性，通常为轻度或中度，大部分仅需抗真菌药治疗，通常不需要停用 SGLT2i。开始治疗的前 6 个月内的感染发生率较高。

2018 年 8 月，FDA 发布了关于发生罕见但严重会阴感染 —— 福尼尔坏疽的警告。福尼尔坏疽是会阴和生殖器区域肌肉、神经、脂肪和血管周围皮肤下组织的危及生命的细菌感染。

▸ 2013-2019 年间报告了 55 例使用 SGLT2i 后引起的阴囊福尼尔坏疽 [11]，而 1984-2019 年间在所有其他降糖药物中仅报告 19 例 [12]

FDA 要求在所有 SGLT2i 处方信息和患者用药安全指南中声明该风险。如果患者生殖器或会阴出现任何压痛、发红或肿胀，发热高于 100.4°F（38 °C）或不适，应立即就医。

DPP-4i

DPP-4 抑制剂被美国 FDA 批准作为二型糖尿病单药治疗，用于二甲双胍、磺酰脲类或噻唑烷二酮类药物不耐受或禁忌的患者。DPP-4i 也可作为传统药物治疗血糖控制不佳时的辅助治疗。

DPP-4i 包括西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。大多数制剂为每日给药一次，不受进食影响，所有药物均可与二甲双胍联合使用。

· 作用机制与优势

DPP-4i 抑制 DPP-4 酶，可迅速使肠促胰岛素激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽「GIP」和 GLP1 失活。因此，当这种酶受到阻碍时，内源性 GLP-1 继续通过刺激胰岛素分泌和以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素分泌来降低血清葡萄糖。

与其他类型的降糖药物相比，DPP-4i 无明显其他改善代谢作用，但也不会引起体重增加。与二甲双胍单药相比，服用沙格列汀或西格列汀联合二甲双胍的患者 HbA1C 低 0.4% ~ 0.9%。

· 感染风险

淋巴细胞表面蛋白 CD26 在免疫系统中发挥不可或缺的作用，尤其是在 T 细胞活化中，包括 DPP-4 活性。参与维持淋巴细胞组成/功能、T 细胞活化和共刺激以及记忆 T 细胞生成。

CD26 可能被 DPP-4i 抑制，引起免疫调节效应，不同药物对 DPP-4 酶的选择性程度可能影响感染相关不良反应的几率。DPP-4i 最常见的感染相关不良反应为鼻咽炎和 URTI：

▸ 一项比较 DPP-4 抑制剂与安慰剂的荟萃分析发现，鼻咽炎风险小幅增加 「RR 1.13『95%CI 0.99 ~ 1.29』」，主要见于西格列汀 [13]

▸ 在利格列汀的汇总分析中，鼻咽炎的发生率 「5.9%」略高于安慰剂组 「5.1%)[14]

总之，DPP-4i 治疗可引起鼻咽炎或 URTI 不良反应，但 URTI 未被列为 DPP-4i 的禁忌症或警告 / 注意事项。URTI 通常可自行消退，无需停用 DPP-4i。

FDA 对处方药说明书的标签说明

FDA 关于新型降糖药物感染并发症的标签建议汇总

* 不包括达格列净或恩格列净

小结

对于接受 GLP-1RA、SGLT2i 和 DPP-4i 治疗的患者，应确保患者知晓相关感染的体征和症状并特别注意监测。尽管上述药物引起的感染多数为轻度，常规治疗可消除，无需停药，但当出现可能危及生命的重度感染征象时，建议患者立即停药并前往就诊。

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排版 | 琦敏

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参考文献

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