01
引 言
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译者：韩军 重庆医科大学附属第三医院放射科 审核：姜春雷 青岛市第九人民医院 肺毛霉菌病（PM）是一种少见的真菌感染，最常见于免疫缺陷患者。这种真菌生长在腐烂的食物、土壤和动物粪便上，病人通常因吸入孢子而感染。最常见的危险因素包括糖尿病、血液系统恶性肿瘤、实体器官或干细胞移植。PM在影像学表现为非特异性，例如：早期影像可能显示支气管周围磨玻璃样阴影，随后病情发展为实变、结节或肿块。由于患者通常免疫功能低下，鉴别诊断通常为侵袭性肺曲菌病（IPA），PM的各种影像学检查结果有助于与IPA鉴别。例如，反晕征与PM的关系比IPA更密切，反晕征是一个磨玻璃不透明区域，周围被实性成分包绕；胸腔积液和10个以上结节的存在更能提示PM，而不是IPA；PM在中性粒细胞减少患者中进展迅速，通过支气管镜或经皮穿刺活检对组织中的菌丝进行鉴定，可以与IPA鉴别，有助于确定毛霉病的诊断。由于PM死亡率高，早期发现该病对于提高生存率至关重要。抗真菌药物和外科手术结合的多模式治疗方法可以改善疗效。作者回顾了PM的危险因素，描述了PM的影像学表现和疾病过程，并描述了PM的治疗方法。 01 引 言 毛霉病是一组由毛霉目成员引起的真菌感染，可累及许多不同的器官，包括皮肤、副鼻窦、眼眶、大脑、肺和胃肠道。我们重点讨论肺毛霉菌病（PM）的危险因素和影像学表现。虽然PM与其他肺部真菌感染相比相对少见，但由于感染患者的高发病率和死亡率，了解PM的影像学表现和演变非常重要。影像学表现可能是非特异性的，但有一些特殊的影像学线索可以帮助诊断。因为抗真菌药物的早期治疗可以提高生存率，放射科医生在病人的治疗中起着关键作用（1）。 02 学习要点
03 分类学与生命周期 接合菌病包括引起毛霉病和虫霉病的病原体，但在现代分类学文献中，这个术语已经被抛弃。以前的分类学是基于真菌在结构、生命周期和生态学方面的相似性。然而，最近的分子生物学分析将二者分为不同的亚门（2）。此外，虫霉病在临床上与毛霉病不同，虫霉病最常见于热带气候，影响免疫功能正常的患者，并引起慢性感染（3）。由于这些原因，更具体的术语毛霉菌病，毛霉感染或简单毛霉，比接合菌病更合适。大多数毛霉菌病是由根霉属或毛霉属引起的。然而，毛霉目中还有许多其他属可以引起人类感染（图1）（4）。引起毛霉菌病的真菌通常出现在腐烂的食物、土壤和动物粪便（图2a）（4）。环境中的孢子在基质上分裂形成带状菌丝。在无性繁殖中，一个叫做孢子囊的直立茎从菌丝中生长出来（图2c，2d）（3），孢子囊的顶端分化成一个圆形的囊，称为孢子囊，新的孢子由此发育（3）。鼻窦和肺部感染是通过吸入和沉积孢子在这些组织中发生的（图2b）。皮肤感染可发生在皮肤破裂的情况下烧伤或创伤（4）。 图2。毛霉菌的结构。（a） 肉眼可见毛霉孢子囊生长在陈面包上。（照片由Rattiya Thongdumhyu授权使用). （b） 从肺组织获得的真菌球的显微照片显示有多个聚集的菌丝和孢子囊。（原始放大倍数×100。）（c）高倍显微照片显示了一种称为孢子囊的球形结构。（乳酚棉蓝染色）孢子囊壁在成熟时溶解，露出孢子。（d） 菌丝柄顶端孢子囊的绘制。（图片经Kallayanee Naloka许可使用)04 危险因素与流行病学 毛霉病可累及许多不同的器官，最常见的感染部位是鼻和脑，其次是皮肤、肺部、播散性和胃肠道（5）。毛霉菌病的危险因素包括不受控制的糖尿病、恶性血液病（特别是急性白血病）、干细胞移植、实体器官移植、中性粒细胞减少症、去铁胺治疗和使用皮质类固醇激素（5）。一些危险因素与特定的发病部位有更密切的联系，例如：实体器官移植与肺部感染的关系更为独特，而糖尿病与鼻脑型更为密切（4）。由于真菌的生长受到高血糖浓度的刺激，在血糖水平控制良好的患者中很少发生感染。对2000年至2017年间发表的文献进行了系统回顾，共检查了851名各种形式毛霉菌病患者，结果显示风险因素存在地理差异（5）。在全世界范围内，糖尿病是最常见的危险因素（40%的患者发生），但与西方国家（36%）相比，亚洲（46%）和非洲（75%）尤为常见。其次是血液系统恶性肿瘤（32%），其次是实体器官移植（14%）。值得注意的是，在18%的所有类型的毛霉菌病患者中，没有发现易感疾病（5）。 05 肺内影像学表现 非特异性征象  图4。一位66岁男性因再生障碍性贫血接受干细胞移植后，磨玻璃样混浊进展为病变扩大。（a） 右肺正位片显示右中肺有一个模糊的磨玻璃样阴影（虚线圆圈）。（b） 第2天获得的冠状位CT图像显示结节状磨玻璃样阴影。（c） 第12天获得的冠状位CT图像显示病变扩大并出现反晕征。（d） 肺叶切除术标本显示一个坏死区，壁厚。注意血栓形成的血管（箭头）。 图5。CT晕征。IPA（a）患者的轴位CT图像和PM（b）患者的冠状CT图像显示中央实性结节，周围有磨玻璃样阴影。 图6。一名接受肾移植的59岁男子的坏死。（a） 轴位CT显示左下叶坏死性实变，并伴有胸腔积液。（b） 轴位CT图像显示20天后实变扩大并有新的胸膜增厚。（c） 轴位CT显示左下叶病变中心空洞。（d） 大体照片显示左肺坏死腔暴露。 图7。44岁男性肾移植术后PM的胸壁扩散。（a） 正位片显示右下肺有一个大空洞，内有液体。右胸壁附近有皮下气肿。（b） 冠状位CT显示右下叶实变，相邻肋间有气体（箭头所示）。（c） 活检标本的显微照片显示粘液菌丝（箭头）散布在肌肉组织中。（原始放大，×400） 图8。支气管内毛霉菌病。（a） 轴位CT显示气管外侧和前部软组织增厚，周围脂肪模糊。（b） 右支气管肺叶软组织缺损，右冠状动脉周围软组织缺损。（案例由加州大学洛杉矶分校医学博士Cameron Hassani提供）。 反晕征 反晕征定义为磨玻璃样病变周围环以实变影（图4c、9、10）。虽然大多数真菌性肺炎在影像学上表现非特异性，但反晕征被证明是毛霉菌病的一种特异性征象，发生在19%-94%的PM患者中（表7-9,12,13）。反晕征的报告范围很广，这可能是由于潜在疾病的严重程度和诊断时出现中性粒细胞减少所致。例如，在Legouge等人（13）的一项研究中，对752名急性白血病患者进行了评估。16例患者被发现有PM，除1例患者外，所有患者在最初的影像学检查中均出现反晕征。1例影像学未显示反晕征的患者在诊断时不是中性粒细胞减少症。另一项对27名PM患者的研究显示反晕征在中性粒细胞减少症患者中更常见（79%对31%）（9）。 反晕征也有助于区分其他真菌性肺炎，尤其是IPA。在一项对189例真菌性肺炎和32例PM患者的研究中，Wahba H等人（12）发现8名患者的CT表现为反晕征。8例患者中有7例有PM，1例有IPA。在另一项对24例PM患者和96例IPA患者的回顾中，54%的PM患者出现了反晕征，而IPA患者中只有6%的患者（8）。Nam等人（14）显示了15例PM患者的CT表现特征性进展。在这个影像序列中，结节、肿块或实变表现为CT晕征，接着是中心坏死，最后是空气新月征。这种进展与中性粒细胞计数逐渐增加的趋势有关，尽管这种联系在统计学上并不显著（14）。反晕征可以表示不同背景其他进程。鉴别诊断包括机化性肺炎、带状肺梗死和肺癌。临床背景应该有助于区分这些疾病的实质，大多数PM患者都有某种形式的免疫缺陷。此外，毛霉菌病在连续胸片检查中显示出快速的进展（图11）。 图9。一位68岁的急性髓系白血病女性患者出现反晕征。（a） 正位片显示右上叶实变。（b） 1天后冠状位CT图像显示右上叶实变，中央有磨玻璃样阴影（反晕征）。（第5天冠状位CT图像显示进行性实变占右肺上叶的一半以上。 图10。35岁男性多发性骨髓瘤患者出现反晕征。（a） 正位片显示左上叶结节性实变。（b） 同一天获得的冠状位CT图像显示病变有一个反晕征。（c） 7天后获得的冠状位CT图像显示病变扩大。（d） 肺叶切除术标本切面可见空洞性肿块，伴有中央坏死和出血。（e） 病变边缘的显微照片显示坏死区（虚线右侧）和过渡区（虚线左侧）包含炎性细胞和不同程度纤维化。（原始放大倍数，×40）
图11。一位41岁因急性髓系白血病接受干细胞移植的女性患者PM快速进展。（a） 第1天左肺轴位CT图像清晰（注意左下叶上段支气管未闭塞）（b） 第12天获得的轴位CT图像显示左下叶与上节段支气管相邻的一个新结节。（c） 在第21天获得的轴位CT图像显示强化和完全的叶磨玻璃影。上段支气管现已闭塞。（d） 第23天获得的轴位CT图像显示左上叶塌陷，左下叶继续完全磨玻璃影。 06 活 检 支气管镜和经皮肺活检都是诊断PM的有效手段。在一项研究中，对61名怀疑真菌性肺炎而接受CT引导下肺活检的患者进行的研究，80%的患者的实验室检查结果显示真菌感染呈阳性（使用钙氟白染色法）。其中13人（27%）被证实患有毛霉菌病。在剩下的12名真菌感染检测结果为阴性的患者中，9名患者有其他诊断，包括肺癌、白血病浸润或肺结核（15名）。 虽然这一过程还不广泛，但用定量聚合酶链反应（qPCR）显示循环血毛霉DNA是揭示皮肤、鼻脑、肺和播散型毛霉病的有效方法。在一组10例毛霉菌病患者中，qPCR在根据组织病理学检查或培养结果做出正式诊断前68至3天内，9例患者出现循环血毛霉DNA（16）。在另一项皮肤病患者的研究中，qPCR在正式诊断前11天（17）显示了毛霉DNA。 07 疾病特征 总体上来说，对感染肺组织的检查显示出不同的特征，病变可为实性、充血性、出血性或坏死性。当出现梗死时，中心病变往往是圆形，而周围病变通常是楔形（10）。可直接侵犯邻近组织，包括胸壁、纵隔、膈肌和心脏（10）。 在组织学检查中，PM的特征之一是菌丝侵入大小血管，导致血栓形成和梗死（图4d，12）。磷钨酸苏木精染色可显示血管中的菌丝表面纤维蛋白，表明血栓形成活动性（18）。病变有不同程度的中性粒细胞浸润，这取决于中性粒细胞减少的程度。其他感染可能在标本中共存，特别是免疫功能受损的宿主，包括曲霉菌、念珠菌、细菌、病毒和原生动物感染（18）。在组织学检查中，有反晕征的患者有中心坏死，周围有一个过渡区，包括炎性细胞、不同程度纤维化和真菌菌丝（图10e）。 有经验的医生可以在组织学检查中区分毛霉菌病和曲霉菌。与曲霉菌不同，毛霉菌病的菌丝较宽（7-15μm），几乎没有隔膜（图13）（10）。由于加工收缩，样本中可能出现假间隔。毛霉菌丝被描述为带状（18）。菌丝具有不规则的宽分枝，而曲霉菌属（10）规则呈锐角分枝。
图12。肺实质血管横截面图。苏木精-伊红染色（原始放大倍数×200）（a）和戈莫里-甲基苯胺银染色（原始放大倍数×200）（b）显微照片显示菌丝侵入血管。血管侵犯伴有周围组织水肿和坏死。
图13。毛霉和曲霉的组织学鉴别。（a） 毛霉菌丝的显微照片显示宽带状菌丝（箭头），宽7–15μm。（苏木精-伊红染色；原始放大倍数×600。）菌丝缺乏规则的间隔，并且缺乏间隔。菌丝有不规则的广角分枝。（图片由David Litman）。（b） 曲霉菌丝显微照片显示菌丝细而均匀，间隔规则。（苏木精-伊红染色；原始放大倍数×600）菌丝有规则的锐角分枝，壁均匀。 08 治 疗 如果可行，应尝试逆转潜在感染的诱因。治疗可包括控制血糖水平，治疗代谢性酸中毒，或减少免疫抑制剂（19）。治疗包括抗真菌治疗和，如果可能的话，手术修复受影响的组织。 及时开始适当的治疗对PM患者至关重要。在一项对70名患者的研究中，大多数患有PM或播散性疾病，两性霉素起效延迟以B为基础的治疗可使死亡率增加两倍（1）。与传统的两性霉素B脱氧胆酸盐相比，两性霉素B的脂质制剂与肾脏损害较小有关。 大多数唑类抗真菌药物对毛霉菌病没有明显的抑制作用（4）。这些药物包括氟康唑和伏立康唑，这两种药物通常用于抗真菌预防或治疗念珠菌和曲霉菌感染。泊沙康唑是一种新的广谱三唑类药物，对多种毛霉目药物都有活性。然而，目前美国食品和药物管理局（FDA）尚未批准泊沙康唑治疗毛霉病，尽管公开标签研究评估其作为预防性支气管炎（PM）的挽救治疗的成功率在65%到70%之间（20%）。伊莎武康唑是另一种新的广谱三唑。FDA批准它用于毛霉病的一级和挽救性治疗，尽管与两性霉素B疗效比较的数据有限（21）。 与单纯抗真菌治疗相比，手术治疗局限性疾病的患者效果更好（21,22）。手术通常为单灶性疾病患者保留，可包括楔形切除术、肺叶切除术或全肺切除术（图14）。双侧病变的手术并不常见，但已被证明对源头控制是有效的（23）。
图14。51岁男性肾和干细胞移植并发移植物抗宿主病的外科治疗。（a） 左下叶轴位CT显示结节，周围有轻度磨玻璃样阴影。（b） 1个月后CT显示一个增大的结节。（c） 术后随访5个月获得的轴位CT图像显示完全消退无复发。 09 结 论 PM的死亡率很高，部分原因是该病的潜在危险因素。最常见的危险因素包括糖尿病、血液系统恶性肿瘤、实体器官和干细胞移植。早期影像学表现可能与支气管周围磨玻璃样阴影无关。感染可迅速发展为实变和肿块，并可累及双肺。由于该病具有血管侵袭性，肺坏死很常见。它可以在CT上显示为一个反晕，与病理分析发现的坏死有关。治疗延迟与较高的死亡率相关，在组织学鉴定和培养之前，经验性治疗往往是必要的。因此，对危险因素和影像学表现的了解对于放射科医师提出正确的诊断是必要的。 参考文献：略。  原文：
图文编辑：刘宏宇 |
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