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肺曲霉菌球 肺曲菌球被认为是曲霉菌在肺部原有空腔内繁殖、蓄积，与纤维蛋白、黏液及细胞碎片等凝聚而成的肿块，是肺曲菌病的的常见类型，常继发于肺内原有空洞或空腔内，如肺结核空洞、慢性肺脓肿空洞、肺癌空洞、支气管扩张等。 临床特点 无特异性，该病不受年龄、性别的限制。较为突出的临床症状为反复间断咯血。相关研究表明咯血发生率为82.1～94.2% ，主要为少量咯血，少数可出现致命性大咯血，其中以肺结核空洞内曲菌球发生严重咯血的危险性最大。 典型的影像学表现为在后壁或 薄壁空洞内可见边缘明确的均匀结节，伴有空气新月征。 诊断 根据临床特点及影像学特征，结合相关血清学或微生物的曲霉菌证据进行诊断。实验室检查方面，研究表明痰液检出率低，培养阳性率仅为10～30%，考虑与支气管引流不畅有 关。对于临床上影像学不典型病例，可纤维支气管镜取活组织或肺泡灌洗液行病理性检查。 治疗 多数学者认为手术是曲菌球最佳的治疗方式，同时给予抗真菌药物辅助治疗。伊曲康 唑是目前广泛使用的治疗曲菌球的有效药物，具有较高组织渗透性。使用标准剂量的伊曲康 唑(100~200mg／d)即可使曲菌球内达到合适的药物浓度。因伊曲康唑起效缓慢，因此不能在威胁生命的大咯血时使用。对于出现大咯血的患者，如行急诊手术切除病灶又不可避免地造 成曲霉菌播散，为了避免上述情况出现，一些学者建议手术前后应预防性应用抗真菌药物治疗。对于肺功能差、不能耐受手术的患者，可行选择性支气管动脉栓塞或空洞填充治疗。但 是因曲霉球周围侧支循环较多，支气管动脉栓塞术的疗效差，仅作为抢救危及生命的大咯血 的临时措施。 侵袭性肺曲霉菌病 (IPA) 是由曲霉菌侵入肺组织所引起的深部真菌感染性疾病，以发展成坏死性、出血性肺炎，形成多发性脓肿或肉芽肿，病灶边缘可有小动脉栓塞为特征。IPA主要发生于免疫抑制人群，约占侵袭性曲菌病的80%以上，致病菌主要有烟曲菌、黄曲菌、黑曲菌、土曲菌及构巢曲菌，其中以烟曲菌最为常见。IPA临床表现严重，若治疗反应不好，可进展为致死性肺炎，是导致患者死亡的主要原因。IPA是肺曲霉菌病中危害最大、病死率最高的类型，为曲霉菌累及正常的肺组织，常可导致明显的组织破坏及坏死。 IPA 临床主要表现为发热（病程中出现不能解释的高热为典型症状），胸痛，咯血，咳嗽，呼吸困难和体重下降，这些症状的变化较大，缺乏特症性。部分IPA患者出现中枢神经系统感染，其他脏器如肾脏也可受累，血行播散发生率为20 ～25%。咯血虽不常见，但具有提示性诊断价值。 影像学表现为不同形态的肺浸润，可呈大片浸润影或两肺多发球形、斑片状影。同时曲霉菌 还可侵入血管，致肺组织缺血性坏死后迅速形成厚壁空洞，也可为薄壁空洞形成“球中球”征象，即空洞内可移动肿块及“空气新月征”、多发结节及肿块样浸润灶伴晕轮征。 IPA早期CT表现：影像学特点为早期出现多发密度增高的结节影,周围可见晕征。晕征 (halosign)样结节和楔形实变影。“晕征”在CT图像上表现为围绕结节周围的略低于结节密度而又高于肺实质密度的环行带状区,其病理基础是肺曲菌破坏肺部小血管，导致肺实质出血性坏死，早期病灶中心坏死，结节被出血区围绕。“晕征”是IPA 早期最具提示性特征性的CT表现，也是活性曲霉菌存在的标志，见于40～69%的早期病例，高峰期为病变的第5天（1-30天）。楔形实变影表现为以胸膜面为基底自段性实变影，边缘模糊，与栓塞性肺梗死相似，病理基础为出血性肺梗死。 IPA晚期CT表现：空气新月征和线条状瘢痕影。空气新月征是指结节性病变或楔形实变影中心出现新月形空洞，约为病变的10-天5 。线条状瘢痕影与胸膜相连，见于感染恢复末期，提示病变基本痊愈。 在免疫功能低下患者,病变进展迅速,可出现大片实变。关于 COPD合并IPA，Samarakoon和Soubani报道其 CT 表现主要为非特异性渗出和实变影,两者所占比例为63%,空洞占20%,单发或多发结节影占6%。是否出现上述典型影像特征,取决于基础疾病、病程阶段、免疫状态。 侵袭性肺曲霉菌病的基本病理改变为中、小动脉 慢性阻塞性肺疾病(C0PD)是临床上常见的呼吸系统疾病，发病率逐年升高，由于慢性缺氧，长期使用抗生素和糖皮质激素治疗，引起免疫力下降，易合并侵袭性肺曲霉菌感染(IPA)。 COPD合并IPA患者若不及时采取有效治疗措施，预后差，因此对其早期诊断具有重要意义。由于肺曲霉菌感染症状及影像学表现无特异性，极易漏诊或误诊，从而导致患者错失最佳治疗时机。 临床诊断以组织病理学检查为“金标准”，多通过经皮肺穿刺、经支气管镜或胸腔镜肺活检和开胸肺活检等操作获取标本，虽可获得高诊断价值的肺部组织学证据，但其为创伤性操作，具有侵袭性和风险性。 真菌特异性的抗原检测已广泛应用于临床，特别是半乳甘露聚糖(GM)试验在IPA的诊断中发挥关键作用，但其对COPD合并IPA的诊断价值尚不明确。 COPD是临床慢性呼吸系统疾病，病程长，呈进行性发展，需长期治疗，给患者身心造成重大伤害，而患者大多由于合并有糖尿病、高血压等慢性共病，或者长期使用抗生素和糖皮质激素等药物，导致机体抵抗力下降，极易诱发曲霉菌感染，造成COPD合并IPA，增加其病死率。曲霉菌可通过呼吸进入气道内定植，COPD患者免疫功能下降，进而引发急性的继发性感染，由于患者肺部结构因炎性反应而受到破坏，支气管黏膜的纤毛清除异物的能力下降，更有利于曲霉菌在肺部定植。近年来COPD患者合并真菌感染，尤其是曲霉菌感染的病例逐渐增加，而COPD合并IPA患者临床表现的特异性相对不强，早期诊断存在一定困难，一旦发病，病情发展迅速，预后极差，若不能及时治疗，病死率较高。COPD合并IPA的早期诊断和有效治疗已成为近来临床关注的焦点。 对于怀疑肺曲霉菌感染的患者基础情况允许都应常规予以纤维支气管镜检查。曲霉在气道内爆发性感染后，其生长迅速，可导致进行呼吸困难，需要使用有创机械通气及相关支持治疗，而 ITBA 的临床表现、影像学均无特异性，故其诊断往往不能迅速确立，延误治疗，所以积极的支气管镜检查对于早期诊断、清除气道内分泌物、留取标本甚至管腔壁的活检及早期抗真菌治疗有着至关重要的作用。ITBA 的气管镜镜下主要表现为伪膜性分泌物、气管支气管结节斑块和溃疡性病变，对分泌物的吸取可缓解气道阻塞，为药物治疗争取时间。 培养： IPA病原学确定：取患者合格痰液用沙保培养基培养，主要依据菌落形态和孢子菌丝形态进 行鉴定。 烟曲菌生长快，开始为白色，2～3d后转为绿色，数日后变为深绿色或烟绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3／4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色。 黄曲霉菌在沙保培养基上菌落生长快，黄色，表面粉末状。分生孢子头顶囊球形或近球形，小梗双层，第1层长，布满顶囊表面，呈放射状排列，黄色，顶端有链形孢子。 近年来，真菌的特异性抗原检测已经成为诊断真菌感染的重要方法之一。在真菌侵袭人体组织的过程中，曲霉菌细胞壁的多糖成分GM会被释放到体液或血液中，其成分能够通过GM试验检测到，故而可以通过检测患者GM含量来判断COPD患者是否合并肺曲霉菌感染。GM试验的敏感度较好，但单一的GM试验检测的阳性发现率总体并不高，与其他诊断方式联合检测能够提高诊断价值，并可以避免因单一方法检测导致的对COPD合并IPA漏诊情况的发生。支气管镜下肺泡灌洗液(BALF)联合血清GM试验对IPA的诊断与临床实际诊断的一致性较高，较单独检测更有临床价值。 在判断GM试验结果时应当注意的是：某些临床常用药物可能干扰检测结果，如哌拉西林／他唑巴坦、阿莫西林／克拉维酸等可导致GM试验出现假阳性。而早期应用具有抗曲霉菌活性的抗真菌药物可使试验呈现假阴性结果。GM试验阳性主要见于曲霉菌病，但还可见于毛霉菌、镰刀菌等其他真菌感染。因此反复微生物学检查和仔细的临床评估仍然必不可少。 2016年IDSA 指出“组织病理学和无菌部位的真菌培养结果”是确诊曲霉菌病的标准。 IPA 治疗的关键在于尽早诊断、及时治疗、尽早应用抗真菌药并改善免疫缺陷状态。2016年IDSA 推荐IPA 治疗的药物包括三唑类(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑)、多烯类(两性霉素 B及其脂质体)和棘白菌素类(米卡芬净或卡泊芬净)。伏立康唑为IPA 首选治疗药物。无法应用伏立康唑以及曲霉菌感染初始治疗无效时可采用两性霉素 B及其脂质体进行补救治疗。对中性粒细胞长期减少的患者及肺移植受者可考虑使用两性霉素 B雾化吸入进行预防性治疗。棘白菌素类也是IPA补救治疗的有效药物(单用或联合用药),但不建议用于IPA 常规单药治疗。多烯类或唑类药物与棘白菌素类联合应用可发挥协同或加强作用。补救药物的调整可在当前方案中添加其他抗真菌药,或联合使用与初始治疗方案类别不同的抗真菌药。选用药物包括两性霉素 B脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。IPA 的疗程至少6~12周。 肺曲霉菌病的其他治疗包括免疫增强剂、营养支持、治疗基础疾病等。 病例分享 病例1 病例2
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管腔广泛被霉菌菌丝梗塞，引起肺组织的出血性梗死，在显微镜下表现为肺泡腔内填充纤维蛋白、炎性细胞、巨噬细胞及红细胞，毛细血管壁纤维组织增生，玻璃样变，局部可见大量真菌坏死及多核巨细胞反应，炎细胞浸润明显（图）；对应的CT表现为梗死灶呈楔形或类圆形，周围环绕磨玻璃样密度（出血、渗出），形成“晕征”。
