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5月新一期的新英格兰医学杂志（NEJM）刊登了CAR-T治疗bb2121的最新临床试验，bb2121是美国蓝鸟公司推出的靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）的新型CAR-T治疗药物。 早在2017年6月份的ASCO2017大会上，蓝鸟公司就公布了bb2121这个CAR-T治疗药物在多发性骨髓瘤患者中治疗的客观缓释率达到100%，其中27%为完全缓释，这个治疗效果十分令人振奋。 而此篇NEJM的文章汇报了bb2121的最新临床进展，结果同样令人惊艳。 共入组病人33例，均为接受过至少3线治疗的高发性晚期多发性骨髓瘤患者，治疗策略为单次回输bb2121 CAR-T细胞。 客观缓释率达到85%，其中45%（15例）为完全缓解。 15例完全缓解病人中有6人出现复发。中位无疾病进展期为11.8个月。 16例部分缓解病人经诊断其微小残留病变（minimal residual disease，MRD）为阴性。 回输到病人体内的CAR-T细胞增殖情况良好，持续保留至少1年。 bb2121的耐受性良好，不良反应和其他CAR-T疗法类似，25例病人出现细胞因子释放症（CRS），大多为1或2级，仅有2人为3级CRS。14例病人出现神经毒性，其中13人为1或2级，1人为可逆转的4级。 总体来看，bb2121的治疗效果良好，副作用事件和其他CAR-T治疗类似，为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗策略。  CAR-T免疫疗法作为今年来涌现出来的明星抗癌疗法，研究发展十分快速。 2017年8月30日，FDA批准诺华的Tisagenlecleucel（CTL-019）上市，商品名为Kymriah，用于治疗儿童或年轻人中复发或难治性的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。 2017年10月19日，Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）又获FDA批准上市，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，且已经接受过至少2种传统治疗方案仍无响应的患者。 而我国的CAR-T研发也正在积极探索，迈入免疫细胞治疗的前沿战场。  2017美国临床肿瘤学会年会上，南京传奇生物科技有限公司汇报了其在CAR-T领域的突破性进展，备受瞩目。 南京传奇的CAR-T针对的抗原靶点和蓝鸟公司的bb2121相同，靶向BCMA。 BCMA存在于成熟B细胞表面，属于TNF受体家族，常常见于多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞表面，因此是一个重要的潜在治疗靶点。 南京传奇的LCAR-B38M CAR-T临床试验中，共入组35名复发或难治性多发性骨髓瘤患者。其中33人在接受LCAR-B38M回输治疗后2个月获得临床缓解，客观缓解率达到100%。83%的患者出现CRS，27例为1或2级，2例为3级，无4级事件发生。无脑水肿等神经毒性现象发生。 2018年3月13日，南京传奇的LCAR-B38M获得CFDA的临床试验批件，成为我国首个获批临床的CAR-T疗法。同年，南京传奇在美国血液学会年会（ASH）上汇报了LCAR-B38M在安全性和疗效上的最新成果。共入组57人复发/难治性多发性骨髓瘤患者，接受三次回输LCAR-B38M。总缓解率为88%，42名（74%）患者达到完全缓解，2名（4%）患者达到较好的部分缓解，6名（11%）患者部分缓解。所有收治病人的中位缓解持续时间为16个月，中位无进展生存期为15个月；达到完全缓解的患者的中位缓解持续时间为22个月，中位无进展生存期为24个月。展现出LCAR-B38M对复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗有效性，具有非常高的潜在价值。  2018年6月27日，上海药明巨诺公司的CAR-T产品JWCAR029获得国家药品监督管理局（CFDA）批准，成为国内首个获批临床的以CD19为靶点的CAR-T产品。 同年，杂志Blood刊登了JWCAR029在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床I期数据（NCT03355859）。 试验共招募了10名病患，包括8名弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），2名MALT淋巴瘤，患者中位年龄为47岁。所有患者接受免疫化疗诱导治疗和至少两种的挽救治疗。回输CAR-T免疫细胞治疗后29天，6名随访患者的客观缓解率为100%，包括4例完全缓解，2例部分缓解。所有病人均发生I级CRS事件，出现发烧、疲倦和肌肉酸痛。没有神经毒性事件发生。尽管需要更长时间的随访调查，但JWCAR029的初步治疗数据显示其在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性。  2017年，浙江大学医学院的黄河教授在欧洲血液和骨髓移植学会年会（EBMT 2017）上汇报了与斯丹赛公司的合作项目。浙医一院目前完成14例ICT19G1 CAR-T免疫细胞治疗复发难治急淋白血病临床试验，13位患者达到完全缓解及微小疾病残留阴性（MRD-），完全缓解率及MRD-率达92%。而斯丹赛已经与全国10家三甲医院完成41例CAR-T治疗急淋白血病临床试验，其中34位病人达到完全缓解，33位达到疾病微小残留阴性（MRD-），完全缓解率和微小残留阴性率分别为82.9%和80.4%，达到国际领先水平。 目前多家国内公司的CAR-T产品受理审批，前期临床结果令人振奋。成都银河生物医药有限公司公布其改良型抗CD19CAR-T细胞治疗有效率达到70%，在高剂量组有效率达到约80%，其中完全缓解(CR)率达到55%，并且疗效持久。上海恒润达生物科技有限公司的MatchCAR（NCT02685670）已在国内临床试验基地入组复发难治性B细胞白血病患者共15例，11例回输患者均达到完全缓解。 展望 根据美国ClinicalTrails的数据，对于CAR-T细胞临床试验，截至2017年11月31日，全球目前注册的CAR-T临床研究项目一共有427个，美国以155项研究位列第一位，中国以145项位列第二，中美两国开展的CAR-T疗法临床试验占全部的70%以上。国内CAR-T药物的研发呈现多点开花的可喜局面，公布的临床数据也展现出与国际相当的水平。国内更是将创新药、临床急需用药的上市时间从7-8年缩短到2-3年，相信中国的第一个CAR-T药物的上市也指日可待。 而诸多上游企业也通过开发与改良CAR-T细胞生产方式等途径支持药物研发机构实现成本降低及效率提高。比如博雅控股集团旗下的TG医疗便推出了诸多细胞自动化生产的解决方案，包括CAR-T细胞生产的自动化生产线CAR-TXpress™平台，有望使当前CAR-T疗法的细胞药物成本降低2/3。由此，博雅控股集团也为研发机构提供细胞生产的CDMO服务，为细胞治疗市场提供更加高效、低成本的选择，最终推动CAR-T药物更快实现商业转化，真正造福于患者。 参考资料：
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