【原】非小细胞肺癌，放疗系列研究汇总（不可手术Ⅲ期）

在肺癌病理类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占80%-85%，其中约30%的NSCLC患者在就诊时已达到Ⅲ期，也就是局部晚期，此类患者大多失去了手术治疗的最佳时机。小编整理了放疗在不可手术切除的Ⅲ期患者中的系列研究，有助于我们更深入认识放疗。

全文概要

不可手术Ⅲ期NSCLC

不可切除ⅢA 期、ⅢB、ⅢC 期主要指有如下影像或淋巴结病理性证据：

1. 同侧纵隔淋巴结多枚转移成巨大肿块或多站转移（ⅢA：T1-2N2或ⅢB：T3-4N2）；

2. 对侧肺门、纵隔淋巴结，或同、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移（ⅢB：T1-2N3；ⅢC：T3-4N3）；

3. 病灶侵犯心脏、主动脉和食管（ⅢA：T4N0-1）。

治疗方案

4. 推荐首先根治性同步放化疗，同步放化疗建议2-4个化疗周期，同步放化疗后不需要进行巩固化疗，最大总治疗时间一般不超过7周。

5. 对于高龄、PS为2分、有合并症或无法耐受同步放化疗者，序贯放化疗（减少毒副反应）可作为替代方案；若序贯放化疗、单纯放疗也不能耐受，可接受单纯化疗，驱动基因阳性可接受靶向治疗，治疗有效、肿瘤退缩明显患者，可再次评估能否进行放疗。

同步放化疗方案

6. 化疗方案

EP: 顺铂 50mg/m2，d1，8，29，36；依托泊苷 50mg/m2，d1-5，d29-33；

PC: 卡铂 AUC 2，紫杉醇 45~50mg/m2，每周；

AP: 顺铂 75mg/m2，d1；培美曲塞 500mg/m2，d1，每3周重复（非鳞癌）；

AC: 卡铂 AUC 5，d1；培美曲塞 500mg/m2，d1，每3周重复（非鳞癌）；

DP: 顺铂 20mg/m2，多西他赛 20mg/m2，每周。

7. 放疗方案：60-66Gy/30-33次/6-7 周。

免疫巩固治疗

8. PACIFIC研究：Durvalumab巩固治疗，OS为47.5个月

CSCO2020丨非小细胞肺癌指南

序贯化放疗

CALGB 8433研究（美国癌症和白血病研究组B）[1]：首次证实了联合化放疗在不能手术治疗的Ⅲ期NSCLC治疗中的疗效。该试验共入组了155例NSCLC患者，随机分为对照组（放疗剂量60Gy）和试验组[（顺铂/长春花碱+放射治疗60Gy），顺铂100mg/m2，第1、29天；长春花碱5 mg/m2，第1、8、15、22、29天每周静脉滴注；第50天开始给予放疗60Gy/30次]。结果显示化放疗联合应用疗效提高，中位总生存时间由单纯放疗的9.6个月提高到13.7个月。经过长达7年的随访后，化放疗联合组的5年生存率达17%，而单独放疗组仅为6%。

RTOG8808研究（美国肿瘤放射治疗协作组）[2]：一项Ⅲ期临床研究，评估化放疗是否优于超分割放疗、标准放疗。458名患者纳入研究，随机分为“顺铂/长春花碱+放射治疗组（总剂量60Gy，2Gy/次），超分割放疗组（总剂量69.6Gy，1.2Gy/次，每日2次），标准放疗组（总剂量60Gy，2Gy/次）”。结果显示，放化疗组生存优于其他两组、超分割组与标准放疗组无统计差异，中位总生存时间分别为13.2、12、11.4个月，5年生存率分别是8%、6%、5%。

同步放化疗

01

同步放化疗疗效优于序贯放化疗，毒副作用亦较大

在序贯放化疗取得成功后，随后的临床试验进一步探讨了同步放化疗的毒副反应和治疗优势。

一项研究（日本西部肺癌研究所）[3]：一项III期临床试验比较了放化疗同期和序贯使用的情况。320例不能手术切除的Ⅲ期NSCLC随机分为同步接受两个周期顺铂/长春地辛/丝裂霉素联合同步放疗56Gy[顺铂(80mg/m2 第1、29天，长春新碱3 mg/m2 第1、8、29、36天，丝裂霉素8 mg/m2 第1、29天；放疗开始于第2天，剂量为28Gy(2Gy/次，每周5次，共14次)，休息10d后重复]，或者两个周期顺铂/长春地辛/丝裂霉素诱导化疗后接受放疗56Gy(2Gy/次，每周5次，共28次)。两组的中位生存期分别为16.5个月和13.3个月，5年生存率分别为16%和9%，同期组的毒性反应明显增加。

RTOG9410研究[4]：一项Ⅲ期随机对照研究，纳入610例Ⅲ期 NSCLC患者，随机分为3组：第 1组为序贯放化疗[（顺铂/长春花碱+放射治疗63Gy），顺铂100 mg/m2，第1、29天；长春花碱5 mg/m2，qw；第50天开始给予放疗63Gy/34次]，第2组为每天放疗1次（34次共 63 Gy）的同步放化疗，第3组为每天放疗2次的同步放化疗[顺铂50 mg/m2，第1、8、29、36天，口服依托泊苷50 mg，每日2次，第1、2、5、6天，共10周；1.2Gy/次,d1开始,共69.6 Gy]。第1、2、3组的中位OS分别为14.6、17.0和15.6个月，5年生存率分别为10%、16%和13%。中位随访 11 年，同步组的 3～5 级急性非血液学毒性更高，但延迟毒性类似。这一临床研究证实，与序贯放化疗比较，同步放化疗明显改善患者生存。

RTOG9410研究设计

一项META分析[5]：2010年，NSCLC协助组的一项Meta分析共纳入了6个对比序贯与同步放化疗在Ⅲ期NSCLC疗效的临床研究，结果显示，与序贯放化疗比较，同步放化疗显著改善患者的OS，3年生存率从18.1%提高至23.8%，5生存率从10.6%提高至15.1%。同步放化疗也显著改善了患者的PFS，并显著降低局部进展风险。3级以上食管炎增加了14%（4%-18%），但晚期食管炎无差别。因此与序贯放化疗相比，同步放化疗可提高局部晚期NSCLC患者的生存率，但代价是可控制的急性食管毒性增加。   

总生存的森林图

Miller等研究[6]：对比了美国国家癌症数据库中≥70岁、未行手术的Ⅲ期 NSCLC患者的疗效，其中5023例患者只接受放疗，18206例患者接受同步或序贯的根治性放化疗。结果显示，与单纯放疗比较，根治性放化疗可显著改善OS。与同步放化疗比较，序贯放化疗可降低9%的死亡风险。

02

超分割或加速超分割放疗，能改善长期生存，但副作用更大，限制应用。

Sause等研究[7]：一项Ⅲ期临床研究，纳入458例不可切除的Ⅱ、ⅢA和ⅢB期 NSCLC患者，分为3组，分别为序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组。结果显示，序贯放化疗组的OS明显优于超分割放疗组和常规放疗组，序贯放化疗组、超分割放疗组和常规放疗组的中位OS分别为13.2、12和11.4个月，5年生存率分别为 8%、6%和5%。

Mauguen等研究[8]：一项Meta分析评估了非转移性肺癌患者接受超分割或加速超分割放疗与常规放疗的有效性和安全性。结果表明，在10项临床试验共2000例NSCLC患者中，与常规放疗比较，超分割或加速超分割放疗可改善患者的OS，5年绝对效益为2.5%（由8.3% 提高到10.8%），减少了肺癌导致的死亡风险，但增加急性放射性食管炎的发生风险。

03

诱导化疗后行同步放化疗不是理想治疗模式 

CALGB 39801研究[9]：一项III期临床试验，比较同期化放疗和在相同的同期化放疗方案前进行诱导化疗的两组患者的疗效。有366例患者入组，放疗（66Gy）同时采用每周使用泰素/卡铂同期化疗，而另一组在此之前应用泰素/卡铂进行诱导化疗两个疗程。结果诱导组的中位生存期比单纯应用组稍有延长（14个月比12个月，p=0.3），差别无统计学意义，但治疗的毒性明显增加。

诱导化疗和巩固化疗的研究

04

同步放化疗后巩固化疗、靶向治疗，无生存获益

SWOG9019研究（美国西南肿瘤协作组）[10]：一项同步EP+胸部放疗治疗IIIB期 NSCLC的II期研究。诱导治疗包括 2 周期顺铂+依托泊苷（EP），同步联合每日一次胸部放疗（45 Gy），如果没有进展，放疗最终剂量为 61 Gy，再加 2 周期 EP。中位随访52个月，中位 OS 为 15 个月，3 年生存率 17%，5 年生存率 15%；最常见不良事件为 4 级中性粒细胞减少症（32%）。方案可行且生存期长。

SWOG 0023研究[11]：一项III期临床研究，旨在比较巩固化疗后继续使用分子靶向药物吉非替尼进行维持治疗是否获益。所有患者均接受顺铂50 mg/m2 第1、8天，依托泊苷50 mg/m2，第1-5天，每28天1次，共2个周期，同步胸部放疗(1.8~2Gy/次/d，总剂量61Gy)，然后用多西紫杉醇75 mg/m2共3个周期。疾病没有进展的患者被随机分配给吉非替尼250 mg/d或安慰剂，直到疾病进展、无法忍受的毒性或5年结束。本研究因试验组疗效欠佳而中止。在中位随访时间为27个月，吉非替尼的中位生存期为23个月(n=118)，安慰剂组的中位生存期为35个月(n=125)。使用吉非替尼的中毒性死亡率为2%，而使用安慰剂的中毒性死亡率为0%。

CALGB 30106研究[12]：在同步放化疗期间给予吉非替尼治疗，患者生存期均缩短，结果也为阴性。

KCSG-LU05-04研究[13]：共纳入了437例不可切的Ⅲ期NSCLC，均接受同步放化疗（胸部放疗总剂量为66Gy,分33次完成；多西他赛20mg/m2＋顺铂20mg/m2，1次/周，共6个周期），之后随机分为2组，其中一组接受多西他赛＋顺铂方案巩固治疗3个周期，另一组为观察组。结果显示，观察组和巩固治疗组的中位PFS分别为8.1个月和9.1个月，中位OS分别为20.6个月和21.8个月，与观察组比较，巩固治疗组并未显示生存获益。

05

RTOG0617研究表明，增加总剂量不能提高疗效。

RTOG 0617研究[14]：卡铂+紫杉醇±西妥昔单抗同步放疗治疗IIIA/IIIB 期 NSCLC 的 3 期研究。544名患者按1：1：1：1随机分为4组，其中标准剂量组166例（放疗60Gy），高剂量组121例（放疗74Gy），标准剂量＋西妥昔单抗组147例，高剂量＋西妥昔单抗组110例。所有患者接受同步方案紫杉醇 45 mg/m2+卡铂 AUC 2 QW 治疗。化放疗后 2 周，接受紫杉醇 200 mg/m2+卡铂 AUC 6 Q3W 2 周期巩固治疗。首要研究终点 OS。中位随访 22.9 月，标准放疗剂量组和高剂量放疗组的中位 OS 分别是 28.7 月和 20.3月，接受和不接受西妥昔患者的 OS 是 25.0 月和 24.0 月。高剂量组不优于标准剂量组，西妥昔无获益。

2020年，RTOG 0617研究的长期随访数据在J Clin Oncol上发表[15]，60Gy组的生存显著优于74Gy组（5 year OS，32.1% vs. 23%；中位OS，28.7月 vs. 20.3月，P=0.007），联合西妥昔单抗在增加毒性的同时未见生存改善。安全性上，60Gy组≥3级吞咽困难/食管炎和5级治疗相关不良反应发生率显著低于74Gy组。

RTOG 0617研究中60Gy组的生存显著优于74Gy组

06

同步放化疗的化疗方案，首选以顺铂为基础的联合化疗，化疗方案可选顺铂＋依托泊苷，或顺铂＋长春碱（通常为顺铂＋长春瑞滨）或顺铂＋多西他赛，或顺铂＋培美曲塞（非鳞癌），对肾功能不全或胃肠道反应太大无法耐受顺铂者，可考虑基于卡铂的方案，包括紫杉醇＋卡铂的周方案。

部分研究中，同步放化疗中的化疗方案

Schiller等研究[16]：比较了4个不同含铂化疗方案的疗效，共1207例晚期NSCLC患者随机分入4个不同的化疗方案组：顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨、顺铂/多西紫杉醇、卡铂/紫杉醇，结果显示4组有效率和生存率无显著性差异。

WJTOG0105研究（日本西部肺癌研究组）[17]：比较不同化疗方案联合同步胸部放疗治疗LA-NSCLC疗效的Ⅲ期临床试验。三种化疗方案：MVP丝裂霉素/长春地辛/顺铂、IC卡铂/伊立替康、PC卡铂/紫杉醇.结果显示三组的中位生存期分别为20.5个月、19.8个月和22个月，5年生存率分别为17.5%、17.8%、19.8%，三组间差异没有统计学意义。MVP组患者3-4度中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和胃肠道反应显著高于其他两组，IC组患者中断化疗的人数多于其他两组。因此紫杉醇/卡铂方案显示出相近的疗效，但毒性反应更低。

PROCLAIM研究(培美曲塞不优于依托泊苷)[18]：培美曲塞+顺铂对比依托泊甙+顺铂联合胸部放疗治疗非鳞NSCLC的III期研究：555名IIIA/B期不可切除非鳞NSCLC患者随机接受培美曲塞 500 mg/m2+顺铂 75 mg/m2 Q3W 3周期+同步胸部放疗60-66 Gy，之后培美曲塞 Q3W 巩固4周期（A 组，n = 283），或依托泊甙 50 mg/m2+顺铂 50 mg/m2 Q4W 2周期同步胸部放疗 60-66 Gy，之后铂类为基础方案巩固2周期（B 组，n = 272）。首要研究终点 OS。两组 OS 类似（HR 0.98，P = 0.831），A组 3-4 级不良事件发生率显著低于 B 组（64.0% 对比 76.8%）。

Liang等研究[19]：一项多中心Ⅲ期随机对照研究，纳入191例不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者，一组患者接受依托泊苷＋顺铂（EP）同步化疗，另一组接受卡铂＋紫杉醇（PC）同步化疗，结果显示，EP组和PC组的3年生存率分别为41%和26%,EP组显著优于PC组（P=0.024）。该研究表明，对于不可切除的Ⅲ期 NSCLC 的同步放化疗，EP方案在总生存方面可能优于PC方案。

其他方案见上述研究。

放化疗后巩固治疗

PACIFIC研究

临床上，大约1/3的NSCLC患者在确诊时的分期为Ⅲ期、局部晚期疾病。对体力状况良好，不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者而言，标准治疗方法是以铂类为基础的双药化疗联合同步放疗（化放疗）。然而，接受化放疗的患者中位无进展生存期较短（大约为8个月），并且只有15%的患者达到5年生存期。多年来，对此类患者的治疗并未取得重大进展。[2015年免疫药物出现后，再次激发了肺癌专家们的希望，他们发现，放疗可以通过促进抗原的扩增和被识别以及诱导CD8+T细胞浸润等机理增加宿主抗肿瘤免疫反应。同时利用免疫长效低毒的药物特性，就此设计出同步放化疗完成后序贯PDL1单抗免疫巩固的新型治疗模式！掀起了全球针对III期不可手术肺癌的随机对照III期PACIFIC研究。PACIFIC研究是首个评估免疫检查点抑制剂用于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究。]

研究设计

PACIFIC研究使用度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受标准含铂方案同步放化疗后未发生疾病进展的、无法手术切除的Ⅲ期NSCLC，对比标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性。研究的共同主要终点为PFS和OS，次要终点包括PFS率与OS率、客观缓解率（ORR）、安全性和毒性，以及缓解持续时间（DoR）等。

图1：基线特征

图2：PFS

图3：不良事件[1]

PACIFIC研究刊登在《N Engl J Med》（NEJM）[20-21]上的两次结果以及2020年最新刊登在《J Thorac Oncol》[22]上的结果表明，度伐利尤单抗组 vs 安慰剂组的中位PFS分别为17.2个月 vs 5.6个月（HR=0.51；95%CI：0.41~0.63）；两组的中位OS分别为未达到（NR）和29.1个月（HR=0.68；95%CI：0.53~0.87；P=0.00251），3年OS率方面，两组分别为57.0% vs 43.5%。基于这一结果，PACIFIC模式已成为这类不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗新标准，相继被NCCN、CSCO等多个国内外临床实践指南推荐，并于2019年12月6日在中国获批相关适应证。

PACIFIC研究中位OS和1/2/3年OS率

PACIFIC研究4年OS

2020ESMO年会的最终结果公布：

中位OS：47.5个月，几乎达到了4年之久，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，也就是1年半的生存时间，并降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：0.57~0.88）。

4年OS率：49.6%，而对照组则为36.3%，换句话说，有一半的患者通过PACIFIC模式活过了4年。

小结：基于PACIFIC研究结果，对于放化疗（包括同步及序贯）后4~8周无进展的患者，推荐使用Durvalumab巩固治疗，治疗时间为1年。另外，PACIFIC研究入组患者并未要求行驱动基因检测，EGFR阳性仅43例患者，突变阳性亚组与整体获益趋势一致。因缺乏明确临床获益证据，国内多数专家不推荐EGFR突变阳性的患者放化疗后使用Durvalumab巩固治疗。目前，尚在进行中的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKI,NCT03521154）研究正在对EGFR阳性、Ⅲ期、不可切除NSCLC患者放化疗后最佳治疗方案进行进一步探索，未来将提供更多的临床医学证据。

机遇与挑战并存，希望与荣耀同在丨不可切除局部晚期/转移性NSCLC的起始治疗策略

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