2015年肺癌放疗研究进展回顾

三毛99 2016-02-29

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2015年肺癌放疗研究进展回顾

山东省肿瘤医院放疗科十病区邢力刚

2016年伊始，回顾肺癌临床研究领域的进展，放射治疗的进步令人瞩目。无论是早期、局部晚期还是晚期肺癌，都取得了突出成绩，尽管部分研究是阴性结果，多数报道还尚存较大争议，但认真“盘点”并比较这些研究报道，无疑将为我们的临床实践及研究工作提供非常好的借鉴。

可手术早期NSCLC立体定向放疗——“再掀波澜”

大分割立体定向放疗（SBRT）或立体定向消融放疗（SABR）已成为早期不可手术非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗手段（注：在具备相应技术资质的医疗单位）。然而，对于可手术的早期NSCLC，SBRT能否成为标准根治术（肺叶切除加淋巴结清扫）外的另一种有效治疗手段或选择，存在很大争议。因此，有必要开展前瞻性随机对照研究进行确定。遗憾的是，两项著名研究（“STARS”和“ROSEL”）均因入组困难而提前终止。

因两项研究入组标准基本一致，张（Chang）等将来自“STARS”研究的36例和“ROSEL”研究的22例Ⅰ期可手术NSCLC病例合并进行分析[《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol） 2015; 16: 630]，共58例患者，31例接受SABR，27例接受手术。3年总生存（OS）率SABR组为95%，明显高于手术组的79%（P=0.037）；两组3年无复发生存率分别为86%和80%（P=0.54）；3级以上治疗相关不良反应发生率手术组高于SABR组。这些数据证实SABR可作为可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择。同时，研究者也指出，由于样本量小、随访时间短，仍需要开展更多的可手术早期NSCLC手术与SABR对比的随机对照研究。

该报道在国内外放射肿瘤学和胸外科领域引起广泛关注，国内甚至开展了由国内外学者参与的学科辩论。争论焦点主要为:①这是两项入组失败的小样本研究的合并分析，循证级别低；②随访时间短（SABR组40.2个月，手术组35.4个月），均未达到中位OS期；③手术组不良反应高，可能与当代先进技术（如胸腔镜手术）应用不足（仅5例）有关；④SABR组8例（26%）无病理诊断，手术组6例（22%）术前无病理诊断（1例手术良性）。毋庸置疑，这些因素在解读该报道时需要注意，而SABR治疗Ⅰ期可手术NSCLC的疗效也不是本研究首次发现。目前，多项SBRT与手术对照治疗可手术Ⅰ期NSCLC的前瞻性随机对照的临床研究均在开展或筹备中，其中包括由我院于金明院士和美国佐治亚大学孔（Kong）医生共同主导的国内五家中心开展的研究（RTOG3502）、美国退伍军人医师协会组织开展的研究（VALOR）以及英国开展的高危可手术病例的研究（SBRTooth）。

我们期待国内学者更多关注这一领域，并鼓励患者参与相关临床研究。

局部晚期NSCLC同步放化疗——“力争突破”

由于分期的复杂性及需要多学科参与，局部晚期（Ⅲ期）NSCLC的治疗一直是临床研究的重点。2015年多项研究纷纷发布了结果，然而无论是可手术还是不可手术病例，困境依然。

可手术局部晚期（ⅢA/N2期）NSCLC的标准治疗是新辅助化疗加手术，加入新辅助放疗是否有意义呢？

普勒斯（Pless）等报道瑞士抗癌研究联盟（SAKK）Ⅲ期临床研究的最终结果[《柳叶刀》（Lancet）2015; 386: 1049]，共232例患者入组，其中117例接受新辅助放化疗（3周期多西他赛顺铂化疗，然后胸部放疗44 Gy/22次），对照组115例患者只接受新辅助化疗。新辅助放化疗明显提高了客观有效率（ORR），但淋巴结降期比例和病理完全缓解（pCR）率无明显差异。随访结果显示，中位无事件生存（主要研究终点）和中位OS期在两组无统计学差异（12.8个月对11.6个月；37.1个月对26.2个月），显而易见，新辅助放疗并不能进一步提高患者长期生存。

该研究存在几点不足：①为降低急性不良反应以免延误手术，放化疗是序贯进行的；②常规分割44 Gy的放疗剂量稍显不足；③研究设计不能检测较小差异。

2015年发表的“ESPATUE”研究[《临床肿瘤学杂志》（ J Clin Oncol ）2015; 33: 4194]，在ⅢA/N2及选择性ⅢB 期NSCLC病例采用了同步新辅助放化疗（3周期新辅助紫杉醇顺铂后长春瑞滨顺铂同步放疗），放疗采用了加速超分割（45 Gy，1.5 Gy每日两次），并看到了一些希望。

然而，该研究因入组速度慢而终止，246例患者中，161例在新辅助放化疗后再评估为可切除，随后进行随机；81例随机入手术组；另外80例接受放疗增量（65~71 Gy）同步化疗（减量长春瑞滨顺铂）；两组5年OS率分别为44%和40%，无进展生存（PFS）率分别为35%和32%，无统计学差异，两种治疗模式均取得了令人满意的疗效。

不可手术ⅢA/B 期NSCLC的标准治疗是同步放化疗，提高放疗剂量和（或）联合抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物是否能提高疗效？

为回答该问题，美国肿瘤放射治疗协作组织（RTOG）开展了近年来肺癌领域最大规模的临床试验RTOG0617（Lancet Oncol 2015; 16: 187），该研究采用析因设计，患者随机分为4组：常规剂量放疗（60 Gy）、常规剂量放疗西妥昔单抗、高剂量放疗（74 Gy）和高剂量放疗西妥昔单抗，4组均同步给予紫杉醇卡铂化疗，并均接受两周期紫杉醇卡铂巩固化疗。但结果令人困惑，高剂量照射不但没有提高疗效，中位OS期反而明显低于常规剂量组（20.3个月对28.7个月，P=0.004）；加用西妥昔单抗也未提高疗效（西妥昔单抗组25个月，不加组24个月，P=0.29）。60 Gy胸部放疗同步化疗仍是标准模式。

针对该结果，研究者在不同场合进行了深入解读和进一步数据分析。具体可分为几个方面：①高剂量照射组和西妥昔组单抗组治疗相关死亡率较高，高剂量组8例、低剂量组3例，联合西妥昔单抗组10例、不联合西妥昔单抗组5例，具体原因不明；②受不良反应限制，高剂量照射组同步化疗的完成率较低；③受正常组织受量限制，高剂量组放疗剂量分布较差，例如计划靶区95%等剂量线覆盖率较低、心脏受量（V5和V30）较高；④回顾性分析入组病例病理标本EGFR表达状态，对于EGFR高表达的109例患者，联合西妥昔单抗延长了中位OS期（42.0个月对21.2个月，P=0.032）。同时，该研究随访时间较短（放疗比较22.9个月、西妥昔单抗比较21.3个月），对于局部晚期NSCLC来说，尚缺乏3~5年生存数据分析，有待进一步随访数据公布。

在RTOG0617研究中，同步放化疗后给予了巩固化疗，而巩固化疗是否能提高疗效，也尚有很大争议。为探讨该问题，在韩国、中国大陆和台湾地区开展了同步放化疗加或不加巩固化疗的Ⅲ期随机对照临床研究（KCSG-LU05-04），2015年该研究发表了最终结果（J Clin Oncol 2015; 33: 2660）。该研究最终入组430例患者，其中209例在同步放化疗（胸部放疗66 Gy/33次，同步多西他赛顺铂每周1次）后进行观察随访、211例同步放化疗后给予3周期多西他赛顺铂巩固化疗。结果显示，巩固化疗组的中位PFS期（9.1个月）和OS期（21.8个月）较对照组（PFS期8.1个月，OS期20.6个月）无明显提高。由于该研究是在亚洲开展，采用的化疗方案也与RTOG0617有所不同，同时，该研究中随机到巩固化疗组的患者仅42.1%完成了计划的3周期化疗，因此两项研究不能在数据上作直接比较。

鉴于单纯的同步放化疗后失败模式仍以远处转移为主，探索高效、低毒的放化疗联合及巩固治疗模式仍是非常重要的。2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PROCLAIM研究报道了最终生存数据（J Clin Oncol 2016年1月在线发表）。该研究共入组598例患者，其中301例接受胸部放疗（66 Gy/33次）同步培美曲塞顺铂化疗并行4周期单药培美曲塞巩固化疗，对照组297例行胸部放疗同步EP（依托泊苷顺铂）方案化疗后行EP、长春瑞滨顺铂或培美曲塞卡铂方案2周期巩固化疗。结果发现，两组在OS期（主要研究终点，培美曲塞组26.8个月、对照组25.0个月）、PFS期（培美曲塞组11.4个月、对照组9.8个月）以及ORR（培美曲塞组35.9%、对照组33%）等方面均无统计学差异。培美曲塞组治疗相关不良反应总发生率较对照组低，主要体现在血液学毒性上，但放射性肺炎发生率培美曲塞组较高。对于不可切除的ⅢA/B期NSCLC，培美曲塞/顺铂同步放疗并未能超越传统方案（EP），其生存期与采用紫杉醇卡铂方案RTOG0617研究报道的结果亦相近。（下转B7版）

不可手术ⅢA/B 期NSCLC的标准治疗是同步放化疗，提高放疗剂量和（或）联合抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物是否能提高疗效？

回顾上述重要研究成果，可以看出，寻求局部晚期NSCLC综合治疗的突破，仍要符合当代个体化治疗的大趋势。无论是放射治疗的增量、还是靶向治疗的加入，均要考虑患者及肿瘤的生物学特性。以表皮生长因子受体（EGFR）通路为例，新辅助治疗、术后辅助以及根治性放疗是否能根据肿瘤EGFR突变状态，以EGFR -酪氨酸激酶抑制剂（TKI）替代传统化疗，目前国内外均在开展相应的临床研究。对于巩固化疗，是否可以根据患者循环肿瘤细胞/DNA状态进行选择，也有待深入研究。

广泛期小细胞肺癌胸部放疗——“初现曙光”

广泛期小细胞肺癌（SCLC）目前的标准治疗为全身化疗±预防性脑照射，然而，胸部病灶未退或治疗失败占75%以上，尚缺乏有力的循证医学证据支持在广泛期SCLC应用胸部放疗。为此，欧洲开展了非常有价值的研究并在2015年发表了研究成果[《柳叶刀》（Lancet） 2015; 385: 36]。该研究共入组495例患者，均为全身化疗[99%患者接受EP（依托泊苷顺铂）方案]后评价为有效，随后297例接受胸部放疗（30 Gy/10次），298例为对照组不做胸部放疗。所有患者均接受预防性全脑放疗（胸部放疗组88%的患者全脑放疗与胸部放疗同步进行）。

结果发现，虽然1年总生存（OS）率（主要研究终点）两组无明显差异（胸部放疗组33%、对照组28%（P=0.66），但2年OS率胸部放疗组（13%）明显高于对照组（3%）（P=0.004），6个月无进展生存（PFS）率方面胸部放疗组（24%）也高于对照组（20%）（P=0.001）。单纯的胸内进展在胸部放疗组明显降低（19.8%，对照组46%，P＜0.001）。胸部放疗也没有增加不良反应。

该报道在肺癌研究领域引起了广泛的关注和争论，主要争议在两个方面：首先，该研究的首要研究目标（1年OS率）并未达到统计学意义；同时，全身化疗后是否所有有效患者均应接受胸部放疗，是否均能从中受益需要加以个体化对待，例如肺外病灶较广泛、负荷较大的病例。

目前RTOG正在开展研究，评估广泛期SCLC化疗后预防性全脑照射联合胸部放疗及残留转移灶（最多4个）放疗的可行性（NCT01055197）。这将为广泛期SCLC胸部放疗提供更多的证据。