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非小细胞肺癌姑息性胸部放疗 -ASTRO循证指南2018年更新（全文） 审校 邓垒 摘要 目 的 修改2011年美国放射肿瘤学会原指南关于肺癌姑息性胸部放射治疗指南中姑息性胸部外照射治疗（EBRT）联合同步化疗（concurrent chemotherapy ，CC）的推荐。 方法和材料 一项PubMed系统性搜索为这个关键问题提供了新证据，专家组据此认为应更新指南。指南推荐由美国放射肿瘤学会所支持的预定义共识达成方法学创建，此方法被批准用于证据质量和推荐强度的评分。 结 果 虽然关于非小细胞肺癌（NSCLC）姑息性胸部放疗联合同步化疗的随机临床试验为数不多，但对于无法根治的III期和IV期非小细胞肺癌，专家组仍达成强烈共识。对于那些被认为不可治愈的III期，但（1）可耐受化疗，（2）ECOG PS评分为0至2分，（3）预期生存大于3个月的非小细胞肺癌患者，推荐大分割姑息性胸部放疗联合含铂类的双药方案同步化疗，而非单一治疗方式。对于IV期非小细胞肺癌患者，不推荐常规使用胸部同步放化疗。 结 论 无法根治的NSCLC患者的最佳姑息治疗需要多学科的协作。对于不可治愈的III期NSCLC中的一部分明确的亚组患者，近期数据确立了姑息性胸部EBRT联合同步化疗的原则。对于其他无法根治的NSCLC，支持这种治疗方法的证据仍不足。 背景 肺癌（LC）仍是美国癌症死亡率的主要原因，非小细胞肺癌（non-small cell LC，NSCLC）约占肺癌发病总数的90％1。超过半数非小细胞肺癌患者诊断为局部晚期（III期）和晚期（IV期）病变2。因为姑息性胸部放射治疗在这些患者治疗中的重要作用，美国放射肿瘤学会（ASTRO）2011年发表了相关的临床实践指南3。该指南提出了与姑息性胸部外照射（EBRT）相关的3个关键问题（KQs）：（1）EBRT的剂量和分次，（2）支气管内近距离放射治疗的使用，（3）与EBRT联合的同步化疗的适用性。 鉴于近期的1级证据支持对于非小细胞肺癌使用姑息性胸部EBRT联合同步化疗，本次更新旨在修订KQ3中的推荐。和原指南一样，本次更新的范围并不包括有关患者治疗目的为姑息性或根治性的临床决策，而是专注于已确定行姑息治疗的患者中胸部放疗和化疗联合的最佳方式这一更狭义的问题。是否有一部分寡转移的非小细胞肺癌患者能从更积极的高强度治疗中受益，不属于原指南和本次更新的范围。本指南得到了欧洲放射治疗和肿瘤学会以及澳大利亚皇家和新西兰放射医师学院的支持。
 方法和材料 研究流程 2016年2月，根据ASTRO现行政策考虑更新该指南。专家组委员会成立工作小组，由原指南中的1名专家（G.R.），未参与原指南的2名首席专家（A.C.和M.K.）以及2名指南委员会成员（B.M.和S.Z.）组成。更新的文献检索没有发现关于KQ1或2的新的前瞻性数据，因此，这些陈述保留原文。但检索更新发现了关于KQ3的新的随机临床试验（RCTs）；因此，工作组推荐将姑息性胸部EBRT联合同步化疗治疗非小细胞肺癌患者作为指南更新的重点。该提案于2016年7月获得ASTRO董事会批准。任务组由工作小组成员外加一名放射肿瘤住院医师（EHB），社区医疗代表（KMC）和肿瘤内科医师（ GG）组成。 通过电话和电子邮件，任务组基于文献复习制定了推荐陈述及理由。指南草案由3名专家评审员（见鸣谢部分）和ASTRO法律顾问审阅。该更新已于2017年6月和7月在线发布，以征询公众意见。董事会于2018年2月批准了最终文件。
文献复习 系统回顾了2010年3月1日至2016年7月27日期间PubMed的英文研究。使用了MeSH术语和文本词汇。研究目的是总生存率（OS）、局部和区域控制、远转失败、副反应和生活质量（QOL）。共检索并审阅了113篇文献。纳入标准为：年龄≥18岁，接受姑息性放疗的局部晚期或转移性肺癌患者。排除标准为：根治性、儿科研究、非人类、纯剂量学研究、个案报道和会议摘要。最终将31篇随机对照试验、荟萃分析和前瞻性研究纳入并总结成表。
证据和推荐评级，共识达成方法学 根据国家科学、工程和医学卫生和医学部（以前的医学研究所）标准4，高质量的数据构成了这些声明的基础，并使用了改进的建议、评估、开发和评估方法的分级5,6。推荐程度分为“强”或“条件性”。强烈的推荐表明工作组确信干预的获益明显超过了危害，反之亦然，全部或几乎所有人会对干预行为做出推荐选择或反对6。条件性的推荐表明风险与获益间的平衡是不确定的，个人偏好和共同决策的作用更大。 每个推荐的证据按质量分为高、中或低。这些质量分级表明： ·高：我们非常有信心，真实疗效与预估的疗效差不多。 ·中度：我们对预估的疗效有一定信心：真实疗效可能接近预估疗效，但可能存在差异 ·低：我们对预估疗效的信心有限：真实疗效可能与预估疗效有本质差异5 共识是通过修订的德尔菲方法进行评估的，该方法由美国临床肿瘤学会修订7。任务组成员完成了一项在线调查，并对里克特5分量表的推荐达成一致，从强烈反对到强烈同意。预设值为≥75％的评估者选择“同意”或“非常同意”表示达成共识。如果推荐程度未达到此值，则会对其进行修改和重新调查。 结果 KQ：同步放化疗在肺癌的姑息治疗中有什么作用？ 不可治愈的III期NSCLC 陈述A：对于那些被认为不可治愈的III期，但（1）可耐受化疗，（2）ECOG PS评分为0至2分，（3）预期生存大于3个月的非小细胞肺癌患者，推荐大分割姑息性胸部放疗联合含铂类的双药方案同步化疗，而非单一治疗方式。
推荐强度：强 证据质量：中等 共识：100％
理由 有3项随机对照研究（eTable 2;仅在www.practicalradonc.org上作为补充数据在线提供）是针对不可治愈NSCLC患者中胸部EBRT联合同步化疗的问题。 Ball等人的研究是原ASTRO肺癌姑息性治疗指南编写时唯一发表的文章。这是一项III期临床试验，招募了200名患者，按1：1随机分组为单纯放疗组（2000 cGy，5次）和相同放疗剂量联合单周5-氟尿嘧啶（1 g / m2 / day）输注的化疗组。同步化疗显著改善总缓解率，从16％提高至39％，但总生存、无进展生存期、症状或生活质量无明显改善。同步化疗组急性食管炎显著增加（eTable 3）8。这些发现使原ASTRO肺癌姑息性治疗指南的作者反对同步化疗。然而这项研究有两个局限性。首先，入选标准不明确。入组的是无法根治的患者，但未列出根治的判定标准，且美国癌症联合委员会也没有具体定义。更重要的局限性可能是使用5-氟尿嘧啶单药作为同步化疗药物；近期大多数证据表明含铂类的化疗方案对NSCLC的疗效最好。 另外两项随机对照试验是在原指南公布后发表的。这些试验得出的结论不同于Ball等人。第一项是Nawrocki等人发表的Ⅱ期随机对照试验，入组了99名确定为无法根治的III期NSCLC患者，1：1随机分组至单纯放疗组（3000 cGy，10次）和相同放疗剂量联合同步化疗组，化疗方案为顺铂/长春瑞滨（顺铂80mg/m2第1天，长春瑞滨25mg/m2第1天和第8天）10，化疗共3个周期，放疗与第3个周期化疗同步。入选标准包括ECOG（PS）评分为0-2。患者第1秒用力呼气量≤预计的40％或肿瘤最大直径＞8 cm的患者定义为无法根治。同步化疗显著改善中位生存期（9至12.9个月），1年OS（25％至57％）和2年OS（6％至24％）。同步化疗明显加重3〜4级的中性粒细胞减少（22％vs 0％），但未见其他重度不良反应方面的差异，包括放射性食管炎（eTable 3）。随访期间同步化疗并未改善疼痛控制或肺部症状的缓解。没有进行正式的生活质量研究。 第二项研究是Strom等人发表的III期随机对照研究，招募方案指定的无法根治的III期NSCLC患者，按1：1随机入组至4个周期单纯化疗组（卡铂AUC= 5第1天，长春瑞滨60 mg/m2第1和第8天）和同步放化疗组（4200 cGy，15次，化疗方案和单纯化疗组一致，第二周期时进行同步放疗）11。该试验设计3年内累计入组350名患者，但在5年内入组191名患者后被提前终止。肿瘤最大径≥200px或6个月内体重下降10％的患者定义为无法根治。ECOG PS评分≥2是无法根治的入选标准，但接近80％入选患者的ECOG PS为0至1，且没有ECOG PS≥3的患者。同步化疗显著改善中位生存期（9.7至12.6个月），1年OS（34％至53％）和2年OS（7％至28％）。 5级副反应不常见，且两组的发生率类似。同步化疗显著增加3级放射性食管炎发生率（30％比1.5％），但无4级反应的报告；然而，在之后的随访中，同步化疗组的生活质量、社会功能和体力状态评分得到更好的保护11。针对大肿块（肿瘤直径>7 cm）患者，放化疗能带来最大的QOL获益12。另一个亚组分析显示同步化疗能保护老年患者。 这两个近期研究都有局限性。最大局限可能是这个患者人群的定义不明确。据我们所知，对于哪些III期NSCLC患者适用于根治性治疗，没有验证过的标准可以确定。然而研究表明许多III期NSCLC患者在临床中接受姑息治疗。加拿大最新研究表明，近一半的患者没有得到有效治疗，体重减轻和体力状况严重影响治疗意愿14,15。关于III期NSCLC可否根治，超出本指南更新的范围，但由于知道这些患者经常接受姑息治疗，因此我们回顾RCT数据以明确如何治疗才是最有价值的。最终，我们将其交给主管医师决定根治的判断标准，得出PS评分差、体重减轻和无法达到剂量学目标可能是最佳的指导标准。然而，这些患者在临床治疗中经常行根治性治疗，显然会影响本指南更新的适用性。 有一些其他局限性也值得注意。既定治疗方案完成后的后续治疗存在很大差异。虽然这些局限性在姑息治疗中很常见，但在这里的影响可能很大。例如Nawrocki等人的研究中，在完成既定方案治疗后，EBRT单纯放疗组只有约1/4的患者接受了化疗11。同步放化疗组100％的患者均接受了化疗，因此作者发现组间生存率和生活质量存在差异并不奇怪。另外，有些患者并不能按既定方案完成治疗。 Nawrocki等报道，同步放化疗组只有69％的患者完成全部3个周期的化疗。因为放疗与化疗同时进行，这可能意味着超过三分之一的患者接受了序贯化疗而不是同步放化疗10。最后，两项研究方案都没有要求必须行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）或脑核磁检查。因此，将这些结果推广至常规做这些检查的情况时，应考虑分期的不一致性。 所有3项随机对照试验均表明与同步化疗相关的急性副反应增加，主要为放射性食管炎（表3）。3项试验中有2项报道放射性食管炎发生率因同步放化疗显著增加，重度放射性食管炎的发生率为2％至30％。有研究中出现了最高为3级的放射性食管炎，显示和同步放化疗相关的住院率增加了2倍11。 当患者接受姑息治疗时，毒性反应值得特别关注；但是，来自Strom研究的QOL数据考虑到毒性结果所发生的重要背景，表明在化疗期间QOL会发生暂时的下降，但整体QOL评分会随时间延长而恢复，这可能与积极治疗带来持久的症状缓解有关。对于生存期较长的患者获益会更大，并强调了这一结论只适用于此研究中符合纳入标准的患者。 依据以上研究，推荐陈述A强调了这些标准，以明确这些数据所能应用的最佳临床场景。陈述A的5个条件中3个来自文献的入组标准（III期非小细胞肺癌患者，可耐受化疗，不可耐受根治性放化疗）。鉴于“不可治愈”在所回顾的研究中无明确定义或一致性差，这里未行进一步规定。陈述A中的另外两个条件（ECOG 评分 0至2分，预期生存大于3个月的非小细胞肺癌患者）基于以下研究：Nawrocki和Strom研究中的所有患者的ECOG 评分在0至2分之间，且Strom等人数据表明，在完成治疗后3个月内，同步放化疗的生活质量优势才得以体现11。由于治疗窗较窄，应密切遵循这些条件。 此处引用的RCT中有一些如何进行同步放化疗的指导。Nawrocki和Strom研究均使用铂类/长春瑞滨与胸部外照射联合，这种治疗方案是可以接受的。其他研究中为姑息性胸部放射治疗同步顺铂联合多西紫杉醇、紫杉醇或培美曲塞，放射性食管炎发生率在可接受范围（0％4级，6.6％3级）16。根据这些数据，我们选择在推荐陈述中支持含铂类的同步放化疗。 关于胸部放疗，Nawrocki和Strom研究要求每日的单次剂量为280或300 cGy，累积剂量为3000或4200 cGy。我们选择在推荐陈述中将这些剂量称为“适度大分割”10,11。强调该剂量范围有两个原因：首先，同步化疗的证据仅限于胸部外照射剂量至少达到3000 cGy的患者，因此较低的胸部外照射剂量对患者的价值存在不确定性。单纯进行姑息性胸部放疗时低剂量照射有大量的数据（原ASTRO关于此主题的指南中有相关总结），但由于缺乏支持性证据，当EBRT联合化疗时，不推荐使用这些剂量。单纯放疗时使用相对较大的分割剂量，而同步化疗时使用较小的分割剂量，其最佳分割方式值得进一步研究。与放疗分割方案相关的第二个重要问题是其与预期的急性放射性食管炎的关系。有研究表明，在根治性治疗中使用大分割胸部放疗联合同步化疗时，3级放射性食管炎与食管所受照射的单次剂量有关；然而，这些研究通常使用比常规姑息治疗剂量更高的累积剂量，因此目前还不清楚这些结果与此问题的相关程度。这里所回顾的3个研究中，3级放射性食管炎和胸部放疗分割方式及累积剂量间无明显的相关。此外这些研究中没有提供相关的放疗技术信息，无法对预防食管炎的方法进行评论。尽管如此，由于我们没有在同步放化疗期间单次剂量> 300 cGy、或累积剂量>4200 cGy的数据，我们建议避免使用高剂量以降低3级放射性食管炎和住院治疗的风险。当然，姑息胸部EBRT联合同步化疗期间，应尽可能采取措施减少食管不必要的受照剂量。
IV期NSCLC 陈述B：在IV期NSCLC患者的姑息治疗中，不推荐常规使用同步放化疗。这种方法应主要用于临床试验或多中心研究。 推荐强度：强 证据质量：低 共识：100％ 理由 目前没有一级证据支持IV期NSCLC患者使用姑息性同步放化疗。关于这一问题的非随机前瞻性数据与历史对照表明有生存获益，但其非随机性质致使研究的结果具有混杂性16,18,19。此外，最近数据库的分析表明并无明显的生存获益20。然而不幸的是，在临床上近五分之一IV期NSCLC患者接受了同步放化疗21。同样，因为IV期NSCLC患者的中位生存时间约为III期非小细胞肺癌患者的一半，之前的总结认为，由于积极治疗引起的生活质量下降需要几个月才能解决，所以大多数IV期NSCLC患者不能达到III期NSCLC的生活质量。因此，我们认为目前已有的数据不支持对IV期NSCLC患者常规使用姑息性同步放化疗，尽管证据质量较低，但我们将此推荐评为“强”，同步化疗有严重风险。  结论 无法根治的NSCLC患者的最佳姑息治疗需要多学科的协作。对于不可治愈的III期NSCLC中的一部分明确的亚组患者，近期数据确立了姑息性胸部EBRT联合同步化疗的原则。对于其他无法根治的NSCLC，支持这种治疗方法的证据仍不足。 参考文献：Moeller, B, EH Balagamwala, A Chen, et al., Palliative thoracic radiation therapy for non-small cell lung cancer: 2018 Update of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Evidence-Based Guideline [J]. Pract Radiat Oncol, 2018 |
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