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结直肠癌是全球最常见的第三大肿瘤，5年生存率从I-II期的89.9%至IV的14.2%不等。所以，肠癌的早发现，早治疗对于延长生命具有极其重要的意义 。对于中晚期具有高复发风险的病人，早期检测复发指标对于改善OS也极具价值。 目前用于病情监测的手段包括放射学检查如CT，MRI，CEA指标。但是CEA指标的缺点就是敏感性低，特异性不强。吸烟、感染、慢性阻塞性肺病、炎性性肠病和肝脏疾病常常影响CEA的水平。作为疾病监测的手段，CEA也存在局限性，大约有20%的病人对CEA不敏感。循环DNA（ctDNA）检测又叫液体活检，克服了常规影像检查与肿瘤指标检查的不足，正做为一个动态监测结直肠癌的有力工具，日益受到临床医生的关注。ctDNA是循环肿瘤DNA，仅占cfDNA的不到１％，是一种特征性的肿瘤生物标记。原发肿瘤或者是转移形成的新肿瘤的肿瘤细胞在进行分裂增殖过程中，会凋亡或坏死破裂掉落DNA片段，也会主动分泌这种经历过基因突变的DNA片段，这些片段释放进入血液中后，使用一定的检测手段可以检测出来，这意味着可以通过检测ctDNA而发现早期的肿瘤，这对于肿瘤的早期诊断、用药方案的制定和预后观察都是很有意义的。 ctDNA可以通过多种方式进入血液中，比如：分泌、吞噬作用以及坏死。 ctDNA用于评估肿瘤负荷 大量的研究证实，ctDNA的水平与肿瘤的分期有关。在早期阶段，ctDNA可以检测出甲基化或基因突变状态。ctDNA的水平随着肿瘤的分期变化而变化，Septin９和SHOX2的甲基化定量随着病情进展而上升。Septin9 甲基化检测进入《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》，结直肠癌的筛查和诊断将进入了“甲基化基因检测”新时代。ctDNA阳性的程度与多器官转移和淋巴结转移的关系密切 。 ctDNA用于根治术评估及肿瘤残留监测 一项针对180例结直肠癌行手术切除的患者进行ctDNA甲基化标志Septin9的检测，术后Septin9的数据快速下降。在转移性的病人中，90.9%的病人术后ctDNA阳性，而与此同时，非转移性的病人中仅3.1%的病人因切缘阳性而呈ctDNA阳性。通常情况下，行根治术后病人的ctDNA应该降至零水平，术后ctDNA阳性的病人预示着肿瘤残留，具有较高的复发风险。 一项针对172例术后病人BCAT1/IKZF1甲基化检测显示，术后一年内检测出阳性的病人复发风险远远高于术后检测结果阴性者。 术后30小时，ctDNA基本上为阴性 ctDNA用于评估肿瘤对系统治疗的响应 无论是术前新辅助治疗还是不可切除肠癌的全身化疗方案，如果能及早评估化疗的疗效，避免无效的病人过多的暴露于化疗药物中，这对病人来说具有非常巨大的价值，也可以避免药物的浪费。手术活检除了是有创以外，操作上也不方便。液体活检ctDNA的检测就成为一个理想的手段，多项研究也证实ctDNA可以用来评估全身系统治疗的疗效。 ctDNA用于动态监测抗EGFR抗体治疗 抗EGFR抗体（西妥昔单抗，帕尼单抗）的继发耐药产生的原因多种多样，其中一个主要的原因是继发Kras基因突变。Yamada的一项研究表明，在接受抗EGFR抗体治疗的一组病人，ctDNA中检测到Kras突变甚至在影像上显示进展的前三个月。西妥昔单抗的耐药除了继发Kras基因突变外，还与继发MET/HER2基因扩增有关。一项研究表明，在西妥昔单抗的耐药病人中，ctDNA检测到有22.6%的病人存在MET扩增，HER2的扩增也与之类似，达到22%的比例。 ctDNA检测具有非侵入、特异性高、敏感性高、以及能够全面反映肿瘤异质性等优点，在结直肠癌早期诊断中应用前景广泛。在预测化疗疗效和临床预后，全面准确提供患者体内不同肿瘤的信息，检测肿瘤耐药性等方面亦具有使用价值。ctDNA的应用前景可期，随着检测的进展与成本的下降，ctNDA有可能作为常规检查手段应用于临床诊断，让更多的患者获益，为肿瘤学的临床应用开辟一个新的领域。 |
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