贝伐珠单抗注射液

胸外李医生 2021-01-26

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贝伐珠单抗注射液

本词条由国家中医药管理局名词术语化成果转化与规范推广项目审核认证

贝伐珠单抗注射液，西药名。用于转移性结直肠癌；晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的治疗。

通用名称

贝伐珠单抗注射液

英文名称

Bevacizumab Injection

汉语拼音

Beifazhu Dankang Zhusheye

处方类型

处方药

医保类型

医保乙类

参考价格

2710.00元-5398.00元

（1）贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

（2）建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

2、转移性结直肠癌（mCRC）：贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次。

3、晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）：

（1）贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（2）贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg）。

4、特殊剂量说明

（1）儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年中应用的安全性和有效性尚不明确。

（2）老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

（3）肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

（4）肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

5、使用、处理与处置的特别说明

（1）不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

（2）不能采用静脉内推注或快速注射。应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。

（3）因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。

6、不相容性：没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。

7、未使用/过期药品处置：尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。

8、剂量调整：

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：

（1）胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成。

（2）需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症。

（3）重度出血（例如，需要干预治疗）。

（4）重度动脉血栓事件。

（5）危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞。

（6）高血压危象或高血压脑病。

（7）可逆性后部脑病综合征（PRES）。

（8）肾病综合征。

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

（1）择期手术前至少4周。

（2）药物控制不良的重度高血压。

（3）中度到重度的蛋白尿需要进一步评估。

（4）重度输液反应。

临床应用及指南

1、马小莲、郑德友、何吉庆通过进行贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液治疗卵巢癌的临床研究，得出结论贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇注射液和顺铂注射液可提高卵巢癌化疗中的临床效果，能够下调肿瘤标志物表达，且未明显增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（23）：2697-2699+2703.）

2、王慧芳、宋利刚通过进行贝伐珠单抗注射液辅助规范化疗治疗非小细胞肺癌的临床效果研究，得出结论安维汀辅助常规化疗治疗非小细胞肺癌效果显著，能提高生活质量，降低并发症发生率。（中国老年学杂志，2018，38（21）：5193-5195.）

3、陈秋芸、王磊通过进行贝伐珠单抗注射液联合新辅助化疗治疗乳腺癌的临床研究，得出结论贝伐珠单抗注射液联合新辅助化疗治疗乳腺癌的临床疗效确切，其能显著下调患者p53、Ki-67、MMP-2和MMP-9表达，且不增加药物不良反应的发生率。（中国临床药理学杂志，2018，34（19）：2266-2268.）

不良反应

1、临床试验中的不良反应

（1）已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔；出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血；动脉血栓栓塞。

（2）临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

（3）在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。

2、更多关于某些严重不良反应的信息：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准（常见毒性评价标准）报告的药物不良反应。

（1）胃肠道穿孔和瘘。

（2）非胃肠道瘘。

（3）出血。

（4）高血压。

（5）可逆性后部脑病综合征。

（6）血栓栓塞。

（7）充血性心力衰竭。

（8）伤口愈合。

（9）蛋白尿。

（10）超敏反应、输液反应。

（11）卵巢衰竭/生育力。

（12）感染。

3、老年患者：

（1）在随机临床试验中，年龄＞65岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65岁的患者。在65岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括3-4级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。

（2）一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究AVF2107），接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65岁的患者。

4、儿科患者：本品未被批准用于18岁以下人群。在公开发表的报道中，暴露于本品的18岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。

5、实验室检查异常：

（1）贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

（2）各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列3级和4级实验室检查异常的发生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、血钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。

（3）临床试验表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暂升高（基线水平的1.5-1.9倍）和使用本品有关。血清肌酐的升高，与使用本品的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。

6、免疫原性：

（1）与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。

（2）在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ECL）在2233例可评价患者中，测得14例患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这14例患者中，3例患者采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测到抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。

（3）免疫原性试验结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较抗贝伐珠单抗抗体的发生率和抗其它药物抗体的发生率可能有误导性。

禁忌

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：

1、药品中的任何一种组份。

2、中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

注意事项

1、胃肠道穿孔和瘘：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成（胃肠道-阴道瘘）的风险可能增加。

2、非胃肠道瘘：

（1）在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加。

（2）发生了气管食管（TE）瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。

3、出血：

（1）采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

（2）通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。

（3）在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。

4、因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染：有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中，某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。

5、肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。

6、高血压：

（1）在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。

（2）在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

7、可逆性后部脑病综合征（PRES）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前，还不了解在既往发生过PRES的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性。

8、动脉血栓栓塞：

（1）在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

（2）有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。

9、静脉血栓栓塞：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。

10、充血性心力衰竭：

（1）在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。

（2）在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。

（3）大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF的危险因素。

（4）在研究AVF3694g中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF的发生率均无升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中CHF3级或3级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。

11、中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。

12、伤口愈合并发症：

（1）贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。

（2）重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。

（3）在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗。

13、蛋白尿：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了1.4%。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

14、超敏反应，输液反应：患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。

15、卵巢衰竭/生育力：贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。

16、驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

17、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠期：研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究。已知IgG可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中，已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内应采取避孕措施。

（2）生育力：动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响。一项295名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。

（3）哺乳期母亲：目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体IgG可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少6个月内不要采取母乳喂养。

18、儿童用药：贝伐珠单抗用于儿童和青少年的安全性和有效性尚不明确。

19、老年用药：参见“动脉血栓栓塞”内容。

10、药物过量：在人类测试的最高剂量（20mg/kg体重，每2周一次，静脉输注给药）可能在某些患者中引起重度的偏头痛。

药物相互作用

1、抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响：

根据群体PK分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合α-2a干扰素或者其它化疗（IFL,5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。

2、贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响：

药物间相互作用研究AVF3135g的结果显示，贝伐珠单抗对伊立替康及其活性代谢产物SN38的药代动力学没有明显影响。研究NP18587的结果表明贝伐珠单抗对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学没有明显影响，同时通过测定游离铂和总铂确定对奥沙利铂的药代动力学也没有显著性影响。研究BO17705的结果证实贝伐珠单抗对α-2a干扰素的药代动力学没有显著性影响。研究BO17704的结果表明贝伐珠单抗对顺铂的药代动力学没有产生明显影响。由于患者之间存在高变异性，而且样本量有限，因此根据BO17704的结果无法得出有关贝伐珠单抗对吉西他滨药代动力学影响的确切结论。

3、贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用：

在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每2周10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的19名患者中有7名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。MAHA是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。

4、放射治疗：

（1）BO21990研究是在新诊断为胶质母细胞瘤的921例患者中进行的III期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，该研究对化疗（替莫唑胺）、放射治疗和本品联合治疗的安全性和有效性进行了评估。本研究没有发现与贝伐珠单抗相关的新的不良事件的报告。

（2）贝伐珠单抗联合同步放疗的安全性和有效性在其他适应症上尚未明确。

药理作用

1、贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性。贝伐珠单抗中包含人类抗体的框架区以及可结合VEGF的人源化鼠抗体的抗原结合区。采用重组DNA技术在哺乳动物细胞表达系统中国仓鼠卵巢细胞中产生贝伐珠单抗，然后采用包括病毒灭活和去除步骤在内的工艺进行纯化。成品中检测到的庆大霉素浓度≤0.35ppm。贝伐珠单抗中含有214种氨基酸，分子量大约为149,000道尔顿。

2、贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体―Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。将贝伐珠单抗或其鼠亲本抗体给予裸鼠肿瘤异种移植模型后，可以对包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌在内的多种人类肿瘤产生广泛的抗肿瘤活性。结果是转移性疾病的进展受到了抑制，而且微血管浸润也有所减少。

毒理作用

1、长期用药毒性

（1）发育不良：在猕猴中进行的长达26周的研究中，贝伐珠单抗引起了发育异常。发育异常的特征主要是生长板软骨增厚、软骨下骨板形成和生长板血管侵入受到抑制。根据平均血清浓度可知产生这一效应的剂量≥0.8倍的人类治疗剂量，而且暴露水平略低于预期的人类临床暴露剂量。但是，值得注意的是发育异常只发生于具有开放性生长板的生长活跃的动物。

（2）肾功能：在正常的猕猴中，采用贝伐珠单抗每周给药一次或两次，最长至26周，对肾功能未产生可测量的影响，而且在家兔中给予两次剂量高达100mg/kg（大约是临床建议剂量的80倍）的贝伐珠单抗后，在肾脏中也没有发生蓄积。在家兔中采用肾功能不全模型进行的毒性研究显示贝伐珠单抗没有加剧牛血清白蛋白引起的肾小球损伤或者由顺铂引起的肾小管损伤。

（3）白蛋白：在雄性猕猴中，将贝伐珠单抗以10mg/kg的剂量每周给药两次或者以50mg/kg的剂量每周给药一次，26周后，白蛋白和白蛋白/球蛋白比值出现了具有统计学显著性意义的降低，而球蛋白出现了具有统计学显著性意义的增加。停药后，这些效应都是可逆的。因为这些终点参数都保持在正常参考值范围之内，因此认为这些改变不具有临床意义。

（4）凝血：在猕猴中进行的长达26周的非临床毒理学研究中发现包括血小板计数、凝血酶原和活化的部分凝血活酶时间在内的血液学或凝血参数都没有发生变化。在家兔中采用凝血模型探讨了贝伐珠单抗对血栓形成的影响，结果显示相对于贝伐珠单抗赋形剂对照给药的动物，贝伐珠单抗组动物的血块形成速度或其它任何一种血液学参数都没有改变。

2、致癌性：尚无贝伐珠单抗的致癌性研究。

3、致突变性：尚无贝伐珠单抗的致突变性研究。

4、生殖毒性：生育力的损伤。在动物中尚无专门的研究来评价贝伐珠单抗对生育力的影响。在以猕猴为研究对象进行的重复给药毒性研究中观察到贝伐珠单抗对雄性生殖器官没有产生不良影响。采用贝伐珠单抗对猕猴进行13周或26周的给药，贝伐珠单抗对卵巢功能的抑制作用表现为卵巢和/或子宫重量降低以及黄体数量减少，子宫内膜增殖功能减弱，而且卵泡的成熟也受到抑制。根据雌猴的平均血清浓度可知产生这种效应的剂量是人类治疗剂量的4倍以上或者人类预期暴露剂量的2倍以上。在家兔，给予50mg/kg的贝伐珠单抗后，导致卵巢重量和黄体数量明显降低。停药后，猕猴和家兔的结果都是可逆的。给予贝伐珠单抗后对血管生成的抑制作用可能对雌性生育力具有不良影响。

5、致畸性：将贝伐珠单抗给予家兔时，结果显示它具有胚胎毒性和致畸性。观察到的效应包括母亲和胎儿的体重下降，胎儿吸收数目增多，而且胎儿的特异性大体和骨骼改变的发生率升高。在10-100mg/kg之间的各个检测剂量水平上都观察到了不良的胎儿结局。

药代动力学

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与VEGF结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续90分钟。在1-10mg/kg的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。

1、吸收：不适用。

2、分布：女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为2.73L和3.28L，都在所描述的IgG和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为1.69L和2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的Vc值高于女性患者（＋20%）。

3、代谢：在家兔中，通过IV单剂量给予¹²⁵I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与VEGF结合的天然IgG的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

4、清除：女性和男性患者的平均清除值分别相当于0.188和0.220L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性患者为20天。

5、特殊人群的药代动力学：对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。

（1）儿童与青少年：贝伐珠单抗的药代动力学在有限数量的儿童患者上进行了研究。产生的药代动力学数据提示，贝伐珠单抗的分布容积和清除率与实体瘤成年患者的相当。

（2）肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

（3）肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。

贮藏方法

1、贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。

2、避光，2℃-8℃在原包装中保存和运输。

3、不要冷冻保存。不要摇动。

4、贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。

5、已经证实了在2℃-30℃条件下，在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释，正常情况下，在2℃－8℃条件下的保存时间不宜超过24小时。

有效期

24个月

执行标准

进口药品注册标准JS20160090。