病例实战：晚期食管癌长期存活优选策略

食管癌发现时一般都是中晚期，预后差，生存时间短，这部分患者在临床上为大多数，如何提高这部分患者的治疗疗效，获得长期存活的希望，成为目前临床医生关注的重点与难点。食管癌在临床上表现复杂，诊断与治疗需要多学科的参与，目前临床治疗手段多样，如手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗，每种治疗手段又可分不同方案，如新辅助放化疗、新辅助免疫联合化疗、手术加术后放疗等等，这些方法如何优化组合，需有多学科共同参与，结合患者个体化临床特征制定诊治方案，才能为每个患者提供更好的生存时间和生活质量。因此，规范的多学科诊治是目前食管癌治疗的共识。现提供一例多阶段综合诊治成功患者。

一、患者基本信息：

患者男，53岁

2015.11因进行性吞咽困难3月余，就诊医院，行胃镜检查示：食管粘膜粗糙，距门齿33cm处呈堤坝样，管腔狭窄。活检病理示：食管低分化鳞癌。完善相关检查，诊断：食管中段鳞癌（T3N0M0）。

第一阶段治疗：术前新辅助放化疗

放疗：调强放疗（IMRT），2.0Gy/d，5f/W，40Gy

同步化疗：紫杉醇135mg/m2，d1,d21；顺铂75mg/m2, d2,d22

放疗10次因包裹性食管纵隔瘘，局限性包裹，暂停放疗1周，禁食、加强营养等处理后，继续放疗。

疗效评价：PR

新辅助治疗前后CT对比左：治疗前；右：治疗后

新辅助治疗前后食管钡餐对比左：治疗前；右：治疗后

包裹性食管纵隔瘘（PET/CT,2015.11.06）

第二阶段治疗：根治性手术

2015-12-30行食管癌根治术，术后病理：溃疡型中分化鳞状细胞癌，累及食管纤维膜，见神经侵犯；食管上、胃下切缘及“另送底钉座切缘”阴性；淋巴结（0/39）均未见癌转移。TNM肿瘤分期：T3N0M0。

疗效评价：CR

术后复查影像（2017.5）左：CT;右：食管钡餐

第三阶段治疗：免疫治疗联合化疗

2020.9因食管癌术后近5年，声嘶1月余就诊，PET/CT示: 吻合口区域管壁局限性增厚，呈高代谢，考虑肿瘤复发。胃镜示：吻合口狭窄，上方见新生物，质脆，易出血。病理示：低分化鳞癌。诊断：食管胸下段鳞癌术后（pT3N0M0 Ⅱa期） 吻合口复发。给予一线免疫治疗联合化疗，2周期。

化疗:白蛋白结合型紫杉醇 300mg d1,奈达铂 100mg d1

免疫治疗：卡瑞利珠单抗 200mg d1/Q21d。

疗效评价：PR

免疫联合化疗治疗前后对比左：治疗前PET/CT；中：治疗前CT；右：治疗后CT

第四阶段：放疗同步免疫治疗

2020-11-1开始针对吻合口复发病灶行姑息放疗，

放疗：IGRT：1.8Gy/d，5f/W，54Gy。

免疫治疗:同步：卡瑞利珠单抗 200mg d1，d22；

维持：卡瑞利珠单抗 200mg，q21d，2周期。

疗效评价：CR

免疫维持治疗随访CT图像左：202112；右：2021.1

病例总结

1.新辅助同步放化疗后手术是潜在可切除食管癌的标准治疗。患者为食管癌局部晚期潜在可切除食管鳞癌，具有手术适应症，术前给予同步放化疗，40Gy/20f，放疗过程中出现包裹性食管纵隔瘘，包裹性，未通过气管漏至肺内，通过给予营养、消炎处理；症状缓解后继续放疗。放疗结束肿瘤病灶缩小，为手术R0切除提供了宝贵机会，术后病理证实为R0切除，手术没有出现明显并发症，术后PFS达5年。说明术前新辅助放化疗是目前证据推荐级别最高的局部晚期食管癌标准治疗，在临床上值得依赖的方案。

2.免疫治疗为复发和或转移晚期食管带来希望。食管癌术后局部复发是食管癌复发的主要模式，在免疫治疗问世之前，姑息性同步放化疗仍是这类患者的标准治疗方案，但临床疗效不理想，治疗后局部肿瘤控制时间短，生存期短。免疫治疗与放化疗联合为这类患者带来了曙光。患者采用新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，2周期即达PR，根治性放疗联合免疫治疗后，再免疫单药维持治疗，截至目前仍处于CR状态。

病例点评

1.新辅助放化疗明显延长生存期。CROSS试验比较了单独手术与40 Gy放疗联合TP同步放化疗新辅助治疗后手术的疗效，新辅助治疗后手术较单纯手术能明显延长生存期（48.6个月：24.0个月，P=0.003），其中鳞癌生存期获益更大（81.6个月：21.1个月，P=0.008）。傅剑华教授牵头开展食管癌新辅助放化疗的NEOCRTEC5010研究，术后病理PCR率达43.2%，3年生存率明显延长（69%：62%，p=0.0035），而且手术的并发症同单纯手术组相当。本例患者在新辅助治疗中出现包裹性食管纵隔瘘，经过营养、消炎积极处理，后续顺利完成治疗过程，为手术创造了宝贵机会，且手术顺利，未出现明显并发症。其PDF达到近5年，从而达到患者的最佳获益。

2. 免疫治疗联合应用显著优化治疗效果，其中，免疫联合放疗极具潜力。从机制来看，放疗能够改变肿瘤微环境，解除肿瘤引发的免疫抑制作用，增加对肿瘤细胞的杀伤力，从而与免疫治疗产生协同效应。而临床上，免疫联合放疗的探索也屡获突破。多项临床研究证实同步放化疗联合方案能够延长非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），有望逐渐成为主流的治疗模式。卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌 III 期临床研究结果显示，对于既往一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，接受卡瑞利珠单抗单药治疗对比研究者选择的化疗，将二线患者总生存期延长2个月。另外同步放化疗联合免疫治疗用于不可切除局部晚期食管鳞癌患者的III期临床研究正在展开，从我们的初步临床结果看，其疗效和安全性均值得期待。

3.综合治疗后临床CR患者将有望获得长期存活。临床多项研究表明，能够取得pCR的患者的5年生存率可达到50%-70%，故这部分患者的获益是非常大的。本例患者因为吻合口复发，容易出现吻合口瘘和上消化道出血，为保证治疗安全，我们先按现有临床数据给予化疗联合卡瑞利珠单抗治疗，取得良好效果的同时，安全得到了保证。为进一步给患者获得再次根治的机会，后续免疫治疗联合根治性放疗，相关临床担心的吻合口瘘、上消化道出血、放射肺炎等并发症没有出现，肿瘤进一步得到有效控制，临床上达到CR，后续继续应用免疫单药维持治疗。结合既往报道，本例临床CR患者将有望获得长期存活。