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近些年来，随着靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等新兴治疗方式的崛起，晚期癌症患者的生存状况得到极大改善。然而，这远未达到人们“战胜癌症”的目标，癌症依然是世界上最大的医学挑战之一，近八分之一的人死于癌症[1]。 如何赢下这场抗癌战争呢？通过联合治疗，取得“1+1＞2”的效果，或许是一条必经之路。 与单药治疗相比，联合治疗具有三大优点，包括：提高抗癌疗效、扩大药物使用场景以及延缓耐药[2,3]。 单药治疗在应对晚期癌症时是较为无力的，这是因为癌症具有多种发病和自我繁殖的机制，单一抗癌药物很难完全抑制其疾病进程。这就好比一座四通八达的城市，只堵住一条高速路，车辆依然可以从其它道路进城。 相比之下，使用针对不同靶点抗癌药物的联合治疗可以同时“堵住”多条道路，在抗癌疗效上显然更有优势。但这种优势除了简单的“疗效叠加”，还依靠药物组合的“协同效应”。所谓协同效应，就是“1+1＞2”，药物组合的疗效大于各个药物的疗效总和，甚至出现单独使用组成药物无法获得的额外益处[2]。协同效应的存在让联合治疗的抗癌效果更上一层楼。  图1：联合治疗的药物协同效应[2] 除了提高疗效，联合治疗还可以扩大药物的使用场景。某些抗癌药物本身具有高毒性，高剂量单药治疗的情况下不良反应大，患者难以耐受，但低剂量又可能导致治疗失败，极大限制了这些药物的使用。 这时候通过联合治疗方案，就可以在保证疗效的情况下，降低高毒性药物的使用剂量，进而减轻高毒性药物不良反应，最终使得这些药物能够造福更多癌症患者。 联合方案还可以延缓耐药的发生。肿瘤病灶内的肿瘤细胞多到数以亿计，这些肿瘤细胞并不完全相同，有些对药物敏感，有些对药物不敏感。在进行单药治疗的情况下，对这种药物敏感的肿瘤细胞被杀伤，但对这种药物不敏感的肿瘤细胞却得以继续增殖、生长，最终导致肿瘤进展。联合治疗通过多种药物的组合，可以更全面地杀伤肿瘤细胞，减少“漏网之鱼”，从而延缓耐药。 临床医生们普遍认为，仅使用一种抗癌药物效果较差，联合治疗比单一药物治疗更能控制癌症的进展和转移[3]。大量临床实验数据和临床证据也表明联合用药是一种抵抗肿瘤生长、侵袭和远处转移的好方法[3]。 早在2013年，全球已有178种抗癌药物获批，然而目前可用的抗癌药物组合依旧少之又少[3]。以肺癌为例，目前较为成熟的药物联用治疗方案包括： 随着第三代化疗药物出现，2000年初含铂双药方案治疗的患者中位总生存期为7.9个月，一年生存率33%[4]。此后，化疗达到治疗瓶颈，难有重大突破。 直到2006年，III期临床研究ECOG4599证实，抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇+卡铂）治疗晚期非鳞非小细胞肺癌患者较单独化疗，中位总生存期从10.3个月提高至12.3个月（P=0.003），整整提高了2个月，也是第一个被认为是晚期非小细胞肺癌患者中位生存时间突破1年的临床研究。同样，中国的Beyond研究也证实了上述结果[4]。 2018年，国家药品监督管理局（NMPA）批准含铂双药方案化疗联合贝伐珠单抗一线治疗方案；2019年，NMPA批准贝伐珠单抗类似物联合含铂双药方案一线适应症。《2020年CSCO非小细胞肺癌指南》将贝伐珠单抗（或类似物）联合含铂双药化疗作为IV期无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌一线治疗的I级推荐[5]。 免疫治疗一线单药治疗相比化疗显著改善了患者的生存质量和总生存时间，然而该疗效仅限于PD-L1阳性的患者。如何扩大免疫治疗的获益人群呢？研究人员们想到了联合化疗的思路。 在非鳞非小细胞肺癌中， KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗相比单纯化疗降低了48%的疾病进展风险（中位无进展生存期8.8个月 vs 4.9个月），治疗有效率提高2.5倍（47.6% vs 18.9%），不管PD-L1表达水平高低，联合组的患者总生存期均明显延长。并且，两种治疗方案的副作用相当，基本都是可控的[6]。 在鳞状非小细胞肺癌中， KEYNOTE-407研究显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组显著改善总生存期，且不论PD-L1的表达水平。帕博利珠单抗组同样改善了无进展生存期和完全缓解率，且缓解更持久，两组的不良事件发生率及严重程度基本相似[6]。 在小细胞肺癌中， 2019年3月，FDA宣布批准对PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。阿替利珠单抗联合化疗方案患者的中位总生存期为12.3个月，长于安慰剂组患者的10.3个月；此外，联合组患者的中位无进展生存期为 5.2 个月，长于安慰剂组患者的4.3个月[5]。 2020年3月，美国FDA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂化疗方案，用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗[7]。 IMpower150研究探索在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗，是否能进一步提高疗效。 研究表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇四联疗法一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌，与贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇三联疗法相比，降低患者死亡风险22%，四联方案组的中位总生存期为为19.2个月，显著优于三联方案组的14.7个月[6]。 2020年5月15日，FDA批准了“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”(O+Y)联合用于PD-L1表达≥1%且EGFR或ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。这是目前首个且唯一一个获批的肺癌免疫治疗药物组合[7]。 伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）和纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）都属于免疫检查点抑制剂，并且两者具有独特的互补作用[8]：
此前，使用伊匹木单抗一直有个挑战，就是其副作用较强，部分患者无法耐受。“O+Y”联合方案中伊匹木单抗采用低剂量，对联合方案的效果没有显著影响，但极大地降低了不良反应[9]。 CHECKMATE-227研究显示，使用双免疫治疗的患者不论从疾病控制还是总生存时间，都要明显好于使用化疗的患者。尤其是持续缓解时间，延长了将近1年半，极大提高了患者的生存质量[9]。 在“O药+Y药”二联方案获批之后没几天，“O药+Y药+2周期化疗”的三联方案也同样获批[7]。相比二联方案，三联方案对PD-L1表达水平没有限制，大大增加了免疫组合治疗的适用范围。 三联方案虽然加入了化疗，但只有两个疗程，主要还是依靠免疫治疗。为什么要在前期加入两周期的化疗呢？免疫治疗虽然效果持续性好，但起效较慢，化疗能在治疗的早期降低疾病进展的风险，从而可能带来生存获益。并且，化疗可以释放肿瘤抗原，增加免疫治疗效果，短期的化疗也没有显著增加毒副作用[10]。 CheckMate-9LA研究显示，与化疗相比，三联方案显著提高了晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期（15.6个月 vs 10.9个月）[7]。 抗血管生成治疗联合化疗相比单纯化疗，显著提高了患者的总生存期。EGFR突变阳性的肺癌患者通过服用靶向药物，可以免受化疗的副作用折磨。那么，靶向药物联合抗血管生成药物是否能进一步提高疗效呢？ Ⅲ期随机对照研究 CTONG1509探索贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期（18.0个月 vs 11.3个月， P＜0.001）[5]。 2020年5月30日，美国FDA正式批准了雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗。根据REPLAY研究的数据，联合方案一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期达到19.4个月[7]。 除了进口药物，国产抗血管生成药物同样熠熠生辉。安罗替尼是一种国产新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用于血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子（c-Kit）等位点，不但可以抑制肿瘤细胞的增殖，也可以抑制肿瘤血管生成。 2018年发表于JAMA Oncology的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4.0个月[11]。  图1：ALTER0303研究 基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。 2019年8月30日，安罗替尼也获NMPA批准治疗小细胞肺癌，开创了国内小细胞肺癌靶向治疗的先河。在小细胞肺癌患者中进行的ALTER1202研究也表明，相比安慰剂，安罗替尼将患者中位无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（4.1月 vs 0.7月），中位总生存期延长了2.4个月（7.3个月 vs 4.9个月）[12]。 2019年世界肺癌大会（WCLC）公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[13]。 时间来到2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[14]。  图2：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图 除了上述提到的联合治疗方案，还有靶向联合化疗方案、抗血管生成治疗联合免疫治疗方案等等，但目前均未获批。 III期研究NEJ009探讨靶向治疗联合含铂双药治疗的疗效，结果显示吉非替尼联合培美曲塞+卡铂组较吉非替尼单药组显著延长EGFR突变患者的中位无进展生存期，并且中位总生存期也显著延长[5]。 2019年的世界肺癌大会（WCLC）报告了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究数据，治疗后72.7%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合治疗的毒副反应患者可耐受[15]。 就像化疗时代不同作用机制的化疗药物联合才能最大程度地发挥抗肿瘤效应一样，多种系统治疗方法的联合也是未来肿瘤治疗的方向。精准医学基于“一个基因一个药”的理念，然而对于肿瘤这样异质性的多基因疾病在治疗决策时更强调“多基因多种药”。未来的肿瘤治疗是一个精准和联合治疗的时代[16]。 抗血管生成药物联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂等小分子靶向药物或免疫治疗药物，是未来晚期非小细胞肺癌实施精准医疗的重要探索方向，其独特的作用机制给未来更多联合治疗方案提供了可能。相信通过临床研究的不断探索和临床实践的不断尝试，抗血管生成药物的疗效将得到更大程度的发挥，为晚期非小细胞肺癌患者带来更大的生存获益[17]。 责任编辑：觅健科普君 参考来源： [1]. Chen L, Malhotra A. CombinationApproach: the Future of the War Against Cancer. Cell Biochem Biophys.2015;72(3):637-641. [2]. He B, Lu C, Zheng G, et al.Combination therapeutics in complex diseases. J Cell Mol Med.2016;20(12):2231-2240. [3]. Lu DY, Chen EH, Wu HY, Lu TR, Xu B,Ding J. Anticancer Drug Combinations, How Far We can Go Through?. AnticancerAgents Med Chem. 2017;17(1):21-28. [4]. 吴一龙.近10年改变肺癌临床实践的重要临床研究[J].内科理论与实践,2009,4(1):11-14. [5]. 中国临床肿瘤协会.原发性肺癌诊疗指南（2020版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2020. [6]. 周彩存,王洁,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):65-76. [7]. https://www./drugs/resources-information-approved-drugs/hematologyoncology-cancer-approvals-safety-notifications [8]. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 andPD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition.Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106. [9]. Hellmann MD,Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031. [10]. Zappasodi R, Merghoub T, Wolchok JD.Emerging Concepts for Immune Checkpoint Blockade-Based Combination Therapies[published correction appears in Cancer Cell. 2018 Oct 8;34(4):690]. CancerCell. 2018;33(4):581-598. [11]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect ofAnlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of PatientsWith Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 RandomizedClinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Nov1;4(11):1625]. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569‐1575. [12]. 正大天晴药业集团股份有限公司. 盐酸安罗替尼胶囊说明书（更新时间：2019年8月29日）. [13]. Han,Baohui, et al. "Efficacy andsafety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patientswith EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)"2019 WCLC Abstract P2.01.21. [14]. Dingzhi Hang, et al. “Study ofanlotinib combined with icotinib as the first-line treatment in non-small celllung cancer (NSCLC) patients harboring activating EGFR mutations(ALTER-L004)”2020 ASCO Abstract 9573. [15]. Han,Baohui,et al."Efficacy AndSafety Of Sintilimab With Anlotinib As First-line Therapy For AdvancedNon-small Cell Lung Cancer (NSCLC)" 2019 WCLC Abstract JCSE01.11 [16]. 张百红,岳红云. 肿瘤联合治疗的时代[J]. 现代肿瘤医学, 2018,26(10): 1623-1626. [17]. 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组, 中国肺癌防治联盟. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 039(011):839-849. |
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