晚期非小细胞肺癌化疗新理念、新进展

作者：上海交通大学附属胸科医院 陆舜 李子明

进入21世纪后，随着肺癌驱动基因研究的逐步深入，肺癌靶向治疗已取得较大进展。根据分子标志筛选特定的疾病人群，应用阻断此标志的化合物来抑制肿瘤生长已成为治疗肺癌的新思路，目前已知的具有显著分子特征的标志有表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)突 变和R0S1突变等，存在驱动基因突变患者首选靶向治疗已经得到学者的广泛认可。美国的肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consortiiim;LCMC：)研究表明有 EGFR 敏感突变的患者接受大约中位16个月厄洛替尼和10个月吉非替尼治疗 后疾病出现进展;ALK阳性的肺腺癌患者接受大约中位8个月crizotinib治疗后疾病出现进展，对于这部分患者如何才能进一步延长生存，化疗是一个很重要的选择。同时目前研究表明:至今仍有大约40%的肺癌患者不存在任何一种我们已知的驱动基因，这些患者的治疗仍然需要化疗作为标准的一线治疗。因此，当务之急是要了解如何最好地个体化使用化疗与靶向治疗药物。

1.对于有驱动基因的肺癌患者如何使用化疗

有驱动基因的肺癌患者接受化疗药物或靶向药物的随机试验中，一个重要的观察指标是驱动基因是否增加化疗的疗效。例如，在卡铂联合紫杉醇与吉非替尼比较的IPASS试验中，有EGFR突变的腺癌患者接受化疗的疗效是EGFR 野生型患者的两倍(47%vs 24%)。ALK阳性肺癌患者接受 crizotinib或者化疗(无论是用培美曲塞或多西他赛)后PR率分别在65%与20%，早期不加选择的患者接受培美曲塞治疗的患者PR率仅为ALK阳性患者接受培美曲塞的1/3。有驱动基因的患者接受化疗疗效较好的原因目前仍然不是很清楚，这些结果可为今后研究如何增加化疗的敏感性提供线索。

2.化疗如何与靶向治疗联合使用

既往十年中有不少关于化疗联合靶向治疗的研究，目的是两者联合以求提高效果。但是初始的结果却令人失望。INTACT1和INTACT2试验中，将吉非替尼(Iressa)联合健择+ 顺铂(GP)与泰素+卡销(TC)治疗初治NSCLC患者，均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验比较了泰素+卡铀以及泰素+卡铂联合厄洛替尼(Tarceva) 150mg/d治疗NSCLC，两者缓解率、TTP和生存率亦无明显差异，反见厄洛替尼组皮疹和腹泻的发生率显著增加。

已有基础研究证实，厄罗替尼在多西他赛之后序贯使用 可增强后者的M期阻滞和诱导凋亡的作用，提示靶向与化疗 序贯得当可能有协同作用。FAST-ACT研究⑺比较了吉西他 滨+顺铀/卡铕方案序贯或不序贯厄罗替尼治疗的疗效与安全性。序贯厄罗替尼组PFS显著延长，疾病进展风险显著降 低43%。该研究显示，厄罗替尼与化疗序贯一线治疗晚期肺 癌可能是一种有希望的治疗模式。FAST-ACT- E 是在前期 基础上开展的一项Ⅲ期研究。研究显示厄洛替尼组与安慰剂组相比，中位 PFS(7.6 个月 vs. 6.0 个月，HR=0.57，P<0.0001)， 中位OS(18.3个月vs 15.2个月均有显著性意义。在出现客观缓解的患者中，厄洛替尼组的中位缓解 持续时间显著长于安慰剂组(10.3个月vs. 5.6个月，HR=0.32， P<0.000l)o对EGFR突变亚组进行分析，实验组与安慰剂的中位 PFS(18.8 个月 vs. 8.8 个月,P<0.0001)，中位 OS (31.4个月vs. 20.6个月差距更加显著。未来需要进一步关注化疗与靶向药物如何结合在一起。

3.化疗与免疫治疗的联合使用

以往研究人员普遍不愿意将细胞毒化疗药物与免疫疗法结合在一起使用，其理由在于化疗后导致的淋巴细胞减少会拮抗免疫治疗，并且化疗导致的细胞凋亡既不是免疫原性(通过组织细胞凋亡)，也不是免疫抑制性(通过大量的抗原释放导致细胞耐受和衰竭)。然而，目前有研究表明:细胞毒性化疗可与针对肿瘤的免疫反应有协同机制，相关的理由可能有

·肿瘤特异性抗原加工和呈递由专职抗原呈递细胞的释放；

·肿瘤细胞表面上的主要组织相容性复合物表达的上调；

·免疫刺激性细胞因子和趋化因子上调可以直接导致T 细胞浸润，起到增强疗效的作用；

·破坏免疫细胞在肿瘤微环境；

·促进某些危险/死亡信号的表达，促进效应T细胞反应。

最近的研究还表明，某些常用于治疗肺癌患者的化疗药物，包括顺铀、紫杉醇、吉西他滨，均能增强患者针对肿瘤的免疫反应。在小鼠模型中，紫杉醇，顺钼可以使肿瘤细胞更容易被肿瘤特异性细胞毒性T-细胞杀伤。T-细胞介导的增加肿瘤细胞的杀伤并没有导致T细胞朝向邻近的正常组织迁移的增加。既往有一项类似的研究表明，乳腺癌患者接受紫杉醇治疗后显著增加淋巴细胞在肿瘤组织中的浸润，从而增加临床疗效。其他相关的研究已经表明，吉西他滨在肿瘤微环境中能选择性地消耗某些免疫细胞(包括髓源性抑制细胞和调节性T细胞，从而提高T细胞活性，增强T细胞对肿瘤的效应。

基于这些研究结果，两个临床研究已经评估细胞毒化疗药物联合T细胞检验点抑制剂治疗肺癌患者的疗效。Lynch等将204例晚期肺癌患者随机分配到卡铂和紫杉醇联合或不联 合ipilimumab (抗-CTLA-4)治疗。ipilimumab被同时与化疗联 合或化疗两个周期后开始使用。与单纯化疗组相比，联合治疗组中位无进展生存期显著延长(5.6个月vs. 4.6个月，HR 0.72， P=0.05);第二项研究将nivolumab (抗PD-1)与铂类为基础的化疗联合。总有效率达到30%?40%，这个结果并不优于既往单纯化疗的结果，我们需要等待长期随访的结果来进一步证实 nivolumab与化疗联合是否可以增加缓解率与生存期。

4.抗体-药物偶联

化疗的一个缺陷是由于正常和恶性组织均暴露于药物，而正常组织所能耐受的毒性限制了化疗的剂量。抗体-药物偶联物可以将肿瘤抗原特异性抗体与药物共价连接，从而改善药物输送到肿瘤细胞的途径，并减少了对正常组织的毒性。经常使用的四个治疗策略包括:抗体-蛋白质毒性偶联物，抗体-放射性核素偶联物，抗体-小分子药物和抗体-酶偶联物连同小分子的前药。

有一项研究铂类为基础的化疗联合曲妥珠单抗治疗晚期 NSGLC的随机E期试验，以及一项研究单药曲妥珠单抗二 线治疗晚期NSGLC的单臂Ⅱ期临床试验，均未发现患者接 受曲妥珠单抗治疗后获益，但是这两项研究均未对HER2的表达情况做研究，结合在胃癌以及其他肿瘤方面类似的经验，未来有必要研究针对非小细胞肺癌中HER2过度表达而采用 相关抗体联合化疗的问题。

既往研究已经表明叶酸受体在许多恶性肿瘤中有表达， Vintafolide ( EC 145)是一个连接叶酸与微管去稳定剂(例如：长春碱）的药物，叶酸-药物偶联物与叶酸受体结合，当发生胞吞作用时，可以使药物长期潴留在恶性细胞内，从而提高疗效。临床前数据表明该药物可以与长春碱或多西他赛有协同 作用，目前需要进一步的随机临床研究。

除此之外，针对肺癌主要驱动基因之一的KRAS靶点的靶向治疗研究也已取得一定进展。2014年肺癌靶向新药RAS基因抑制剂安卓健II期临床方案在FDA临床官网发布；7月，在以美国约翰霍普金斯为首的七个医学中心正式展开病人的收案。安卓健I期临床显示不良反应仅为轻度胃肠道反应，为安全性很高的靶向新药。对比易瑞沙、特罗凯而言在患者耐受性方面优势明显。

结论

到目前为止，化疗对于早期完整手术后以及根治性放疗 后肺癌的治疗有着重要的地位，同时化疗药物具有重要的免疫调节作用，可以作为一种新的方法以提高T细胞的抗癌活性。在这个有成功经验和巨大的潜力的靶向治疗时代，化疗仍然是我们需要关注的方面。