不断上升的心血管疾病患病率和死亡率已然成为一个重要的全球公共卫生问题，我国更是心血管疾病死亡率最高的国家。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致居民致残、致死的主要原因之一。在动脉粥样硬化漫长的形成及演变过程中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平起到了决定性作用，临床上也已然将LDL-C作为血脂调控的首要目标。比起LDL-C，危害同样不小的脂蛋白（a）[Lp（a）]升高并未受到关注，甚至可以说，大部分人对其意义及危害知之甚少。什么是脂蛋白（a）？其与ASCVD有何关联？又该如何防治呢？对此，“大咖谈脂间”有幸邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈桢玥教授，为大家轻松解析。“降低LDL-C就能降低心血管风险”的定律已被不胜枚举的临床试验反复验证。但值得关注的是，即使LDL-C降低到非常低的水平，也仍然存在显著的心血管（CV）残余风险！在他汀的基础上，增加依折麦布或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）抑制剂可以将LDL-C水平降得更低，但是心血管残余风险依然存在。IMPROVE-IT研究结果显示，即使LDL-C降至54 mg/dl，主要不良心血管事件（MACE）发生率仍高达32.7%[1]。而FOURIER研究结果显示，即使LDL-C水平降至30 mg/dl，MACE发生率仍有9.8%[2]。陈桢玥教授曾在大会上提到：“以LDL-C为指导的风险降低方法或许不能最优化地减少心血管事件，在考虑将LDL-C水平降得更低的同时，是不是应该关注残余风险，特别是Lp（a）？”近年来，Lp（a）从生物学结构、孟德尔遗传学/基因学、流行病学等多个角度证实其是许多心血管疾病的重要危险因素，甚至具有比LDL-C更强的致ASCVD特性。Lp（a）主要通过促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎过程增加CV风险[3]。在ASCVD发生进展的各个阶段均可见Lp（a）表达，且在ASCVD进展的过程中，Lp（a）呈逐渐蓄积的趋势，尤其是在纤维帽和坏死核心区[4]。表1 ASCVD进展过程中Lp（a）呈逐渐蓄积趋势陈桢玥教授曾指出：“与LDL-C不同的是，Lp（a）具有独特的载脂蛋白（a）[Apo（a）]结构，而Apo（a）是Lp（a）发挥独特致ASCVD作用的关键。”图2 Apo（a）是Lp（a）发挥独特致ASCVD作用的关键在各种脂蛋白中，Lp（a）是氧化磷脂（OxPL）最大结合力载体，携带循环中85%的脂蛋白相关OxPL，而OxPL是重要的促炎、促动脉粥样硬化因子[5]。研究显示，Lp（a）和OxPL水平较高的患者，其钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）进展速度和事件风险是Lp（a）和OxPL水平较低患者的两倍[6]。通过上面的解释，我们了解了Lp（a）致动脉粥样硬化的危害性。事实上，高Lp（a）并不罕见，全世界估计将近1/3的人口有Lp（a）超过30 mg/dL，约1/5（近14亿）的人从出生起就有高于50 mg/dL的Lp（a）高水平，这基于他们从父母继承的遗传基因，而多数人并不知道自己处于危险之中。与其他脂蛋白不同的是，Lp（a）不参与其他脂质的相互转化，其合成和代谢相对独立。Lp（a）血浆水平在很大程度上是由Apo（a）基因决定的，饮食和生活方式对其影响不大。那么，临床医生应该如何面对Lp（a）升高呢？既往研究结果提示，现有降脂药物对Lp（a）的降幅很可能无法带来显著或充分的临床获益[3]。甚至有研究表明，他汀反而使得Lp（a）升高。虽然烟酸以及PCSK9可以在一定程度上降低Lp（a）（20%-30%），但是其降低Lp（a）的机制尚未明晰。迄今为止，尚无靶向Lp（a）的药物获批用于临床。已知Lp（a）由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和Apo（a）构成，且Apo（a）是Lp（a）发挥致ASCVD作用的关键。陈桢玥教授分析道：“这意味着降低Apo（a）的表达水平即可降低Lp（a）水平，进而降低心血管疾病的风险。”值得期待的是，靶向Apo（a）的RNA干扰（RNAi）药物Pelacarsen已在三期试验中。Pelacarsen是与N-乙酰化的半乳糖胺（Gal）以三价态的方式共价偶联的反义寡核苷酸，可以靶向肝脏Apo（a）的mRNA，使肝脏Apo（a）的表达减弱，进而减少了Lp（a）的合成及分泌，以期降低心血管疾病风险[7]。图4 Pelacarsen通过靶向抑制Apo（a） mRNA，减少Apo（a） 合成，从而降低Lp（a）蛋白水平2020发表于NEJM的一项随机对照研究评估了Pelacarsen（TQJ230）的安全性和有效性。研究结果显示，Pelacarsen降低Lp（a）的疗效呈剂量依赖性，且Pelacarsen 20 mg每周一次皮下注射使患者在半年后Lp（a）水平下降达到80%，且98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下的适宜水平[8]。在安全性方面，与安慰剂组对比，Pelacarsen不增加不良事件发生率。最关注的不良事件（血小板降低、肝肾毒性等）中，也未显示出异常的安全性信号，最常见的不良反应为注射部位的反应（多为轻微）。因此Pelaccarsen总体安全性良好[8]。  [1] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97. doi: 10.1056/NEJMoa1410489. Epub 2015 Jun 3. PMID: 26039521.[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. Epub 2017 Mar 17. PMID: 28304224.[3] Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 14;69(6):692-711. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.042. PMID: 28183512.[4] van Dijk RA, Kolodgie F, Ravandi A, et al. Differential expression of oxidation-specific epitopes and apolipoprotein(a) in progressing and ruptured human coronary and carotid atherosclerotic lesions. J Lipid Res. 2012 Dec;53(12):2773-90. doi: 10.1194/jlr.P030890. Epub 2012 Sep 11. PMID: 22969153; PMCID: PMC3494262.[5] Schrock CG. Lipoprotein(a): it is not the cholesterol content: it is the apolipoprotein(a)! Eur Heart J. 2019 Nov 14;40(43):3576. doi: 10.1093/eurheartj/ehz601. PMID: 31535141.[6] Capoulade R, Chan KL, Yeang C, et al. Oxidized Phospholipids, Lipoprotein(a), and Progression of Calcific Aortic Valve Stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015 Sep 15;66(11):1236-1246. doi: 10.1016/j.jacc.2015.07.020. PMID: 26361154.[7] Macchi C, Sirtori CR, Corsini A, Santos RD, Watts GF, Ruscica M. A new dawn for managing dyslipidemias: The era of rna-based therapies. Pharmacol Res. 2019 Dec;150:104413. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104413. Epub 2019 Aug 23. PMID: 31449975.[8] Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255. doi: 10.1056/NEJMoa1905239. Epub 2020 Jan 1. PMID: 31893580.
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