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本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(2) : 92-95 作者：温文慧 匡泽民 王绿娅 单位：首都医科大学附属北京安贞医院 北京市心肺血管疾病研究所  心血管病残余风险通常指经现行标准的防治措施后已使低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）达标，血压和血糖得到控制，但心血管病发病和事件风险依然存在，残余风险也不能消除。因此，在控制传统危险因素的同时,不断发现心血管残余风险，积极进行干预和管理,对进一步降低动脉粥样硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件意义重大。新近认为脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]水平升高不仅是ASCVD独立的危险因素也是残余风险。本文阐述Lp（a）在ASCVD中的作用、致病机制、残余风险及治疗进展，旨在为进一步降低ASCVD事件提供新的思路。 一、高Lp（a）血症促进动脉粥样硬化 1．Lp（a）的特殊结构： Lp（a）是1963年Berg发现的血浆脂蛋白，其结构特殊低密度脂蛋白（LDL）与载脂蛋白A（Apo A）的复合物[1]。Lp（a）与纤溶酶原有高度同源性且Lp（a）不含脂质结构域或转运脂质，亲水性强易与损伤的血管内皮细胞赖氨酸结合，并与纤溶酶原竞争占位，起抗纤溶作用。循环中Lp（a）水平主要取决于染色体6上LPA位点的拷贝数变异。Lp（a）水平升高有家族遗传倾向，可导致年轻且无其他危险因素的个体发生ASCVD[2]，但其的生理作用至今尚不明确。欧洲动脉粥样硬化协会建议，Lp（a）水平>50 mg/dl为增高[3]。目前我国临床以血清Lp（a）浓度≥30 mg/dl为升高，苏州大学最新研究认为Lp（a）>20 mg/dl为增高[4]。早在1993年日本学者发现[5]，Lp（a）≥30 mg/dl会增加动脉硬化风险，并提出高Lp（a）血症这一概念，但并未引起重视。由于以往缺乏标准化检测方法和有效治疗药物，对Lp（a）基础和临床研究较少。随着科技进步，检测方法得到改进并有新的药物出现，目前对高Lp（a）血症有了全新的认识。 2．高Lp（a）血症致动脉硬化的机制： 研究报道Lp（a）可通过促进血栓、炎症和抑制纤溶而促进动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）形成，在ASCVD中发挥着重要作用[6]。Lp（a）不仅包含LDL的所有致AS组分，而且包含Apo A；Lp（a）中氧化磷脂可与Apo A共价结合介导炎症；此外，Apo A与纤溶酶原高度同源性而竞争占位[7]，使其对纤维蛋白溶酶的活化作用丧失，进而抑制纤维蛋白溶解促进AS及血栓形成。因此，在相同颗粒数的情况下，Lp（a）比LDL致AS作用更强。 3．高Lp（a）血症在ASCVD中的作用： 在大型前瞻性研究中发现,高Lp（a）血症是冠心病、缺血性卒中和其他AS血栓形成的独立危险因素。Lp（a）对数浓度每增加1个标准差，极端事件风险上升3.6倍，ASCVD的风险比上升1.2倍[8]。高Lp（a）血症还与钙化性主动脉狭窄密切相关。目前，无论是全基因组关联分析、荟萃分析还是孟德尔随机遗传研究，均提示高Lp（a）血症是冠心病的强预测因子[9,10,11]，其重要性并不亚于传统危险因素。在基因相关性分析中发现2个LPA（rs10455872和rs3798220）与Lp（a）水平和冠状动脉疾病风险增加相关，也支持高Lp（a）血症对冠状动脉疾病中有促进作用[11]。孟德尔随机遗传研究[12]发现rs10455872变异不仅与Lp（a）水平升高有关，并与主动脉瓣狭窄风险增加相关，这一研究不仅将LPA基因的遗传变异、血浆浓度与心血管病的风险三者联系起来，并且支持了Lp（a）在主动脉瓣狭窄发病中的因果作用。 二、高Lp（a）血症是ASCVD的残余风险 ASCVD的病理基础是AS，传统观点认为LDL-C是唯一能独立致ASCVD的脂蛋白，故降低LDL-C是防治ASCVD的基石[13]。目前降低LDL-C的药物主要是他汀类药物，其药物试验荟萃分析表明，使用他汀类药物治疗的患者存在相当大的'心血管残余风险'[14]。多项研究表明，有些LDL-C<1.8>[7]。认为高Lp（a）血症也是ASCVD的独立危险因素[15]，与冠状动脉疾病发生发展有关。 1．高Lp（a）血症是ASCVD的独立危险因素： 1项前瞻性流行病学研究报道，Lp（a）基线水平与ASCVD风险呈正相关[16]。前瞻性研究的荟萃分析报道了4 000例冠心病患者，按基线Lp（a）水平三等分，与Lp（a）水平最低组比较，最高组的冠心病风险增加了70%[17]。在冠心病患者中，Lp（a）水平与疾病严重程度有关，急性心肌梗死组Lp（a）含量最高，不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛组及非冠心病组依次降低；研究还发现，心肌梗死<><>[18]；提示Lp（a）是早发冠心病的重要危险因素，且Lp（a）水平越高，发生冠心病越早。 在LIPID研究中，评估了6年中位随访期间Lp（a）浓度与心血管疾病结局的关系。基线Lp（a）浓度与总冠心病事件相关（P0.001），Lp（a）>73 mg/dl的患者患病风险最大[19]。认为基线Lp（a）水平可独立于传统的风险因素预测CAD事件。 JUPITER[15]研究在9 612名多民族参与者随机给予瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰剂，发现基线Lp（a）浓度与心血管疾病相关。在2年的随访中，主要和扩大的心血管事件分别发生在210和283名白人参与者中。Lp（a）水平每增加1个标准差，主要和扩大心血管事件危险比分别为1.18和1.21。故认为Lp（a）水平与心血管疾病残留余险相关，并独立于LDL-C和其他危险因素。 2．评估体系纳入Lp（a）有利于精准评估ASCVD疾病风险： Framingham危险评分来自于Framingham心脏病研究，根据胆固醇水平和非胆固醇因素计算个体未来10年冠心病发生概率。布鲁内克在社区826名受试者中进行了15年的前瞻性随访研究，在基于Framingham危险评分和雷诺风险评分的基础上将Lp（a）水平作为危险因素纳入之后，发现39.6%的个体需要重新分组，之前中危组中很多患者应进入高危组[20]，认为Lp（a）水平可改变风险程度，对于精准评估ASCVD疾病风险有重要意义。 3．高Lp（a）血症加重家族性高胆固醇血症ASCVD风险： 家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是以血浆LDL-C极度升高为主的遗传代谢病，过早发生AS。研究报道，在临床确诊的FH患者中25%合并高Lp（a）血症，Lp（a）是FH的独立危险因素。最近阜外医院报道[21]，8 050例行冠状动脉造影的患者，使用荷兰脂质网络评分标准诊断临床FH，发现具有FH表型患者的Lp（a）水平明显高于无FH表型的患者，Lp（a）和FH在预测早发冠心病和严重程度上发挥了协同作用。2016年欧洲血脂管理指南[22]提出，FH患者均应检测Lp（a）水平；对Lp（a）水平升高的FH患者，治疗目标不仅限于降低LDL-C，并且要降低Lp（a）水平。 三、治疗高Lp（a）血症的药物 长期以来，认为血浆Lp（a）水平主要是由遗传决定的，并且缺乏有效的治疗方法。近期发现，可采用针对Lp（a）成分来降低其水平。 1．烟酸： 烟酸是B族水溶性维生素，在人体内转化为烟酰胺，参与体内脂质代谢，可降低血浆Lp（a）水平，同时可降低VLDL、LDL和HDL[23]。烟酸有剂量依赖性，服用剂量为1 500~3 000 mg/d，可以降低Lp（a）约26%[24]，且不存在耐药性，服药2年依然可起治疗作用。烟酸可抑制Apo A基因转录活性，但机制尚未完全明确。 2．降低Apo B的药物： Apo B存在于LDL和Lp（a）的表面，细胞识别和摄取这类脂蛋白主要通过识别Apo B实现。因此抑制Apo B生成可降低LDL-C和Lp（a）。微粒体甘油三酯转移蛋白（microsome triglyceride transfer protein,MTP）缺乏可阻碍Apo B的正常脂质化，导致其在细胞内降解。洛美他派是MTP的小分子抑制剂，可促进Apo B在细胞内降解，其降低Lp（a）水平25%[25]。反义寡核苷酸是通过序列特异地与靶基因DNA或mRNA结合而抑制该基因表达,在基因水平调控的分子药物。Apo B反义DNA寡核苷酸药物米泊美生通过与同源Apo B信使核糖核酸结合形成核糖核酸酶H的底物，核糖核酸酶H会水解RNA的核糖核酸链，从而抑制Apo B100的合成。可降低Lp（a）水平21%~39%[26]。 3．降低Apo A的反寡义核苷酸： Lp（a）中Apo A的异质性决定了Lp（a）血浆浓度的变化，提示可减少Apo A可降低血浆Lp（a）水平。美国Ionis公司研发的Apo A反义寡核苷酸药物IONIS-APO（a）-LRx，旨在减少肝脏中Apo A的合成从而降低血浆中的Lp（a）水平，临床试验证实其可将Lp（a）水平降低86%[27]，且不影响其他脂蛋白。在3项随机、双盲、安慰剂对照试验中发现，在IONIS-APO（a）-LRx递增试验中，该药降低Lp（a）有明显剂量依赖性，在10、20及40 mg/周组，降低Lp（a）水平分别为66%、80%及92%[28]。目前此药在针对合并心血管疾病或钙化主动脉瓣狭窄的高Lp（a）血症患者的临床试验也已开展。 4．胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂： CETP介导人血浆中不同脂蛋白间的中性脂质（胆固醇酯，甘油三酯）和磷脂的相互转移[29]。抑制CETP活性，可降低LDL-C，提高HDL-C，改善冠心病风险人群的脂质分布。临床试验观察到，服用CETP抑制剂anacetrapib 100 mg/d，不仅可使LDL-C降低40%、甘油三酯降低7%、HDL-C增加38%，同时显著降低血浆Lp（a）浓度约36%[30]；还可降低杂合子FH患者的Lp（a）水平。但其机制有待进一步研究。 5．前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9）抑制剂： PCSK9单克隆抗体抑制剂，赛诺菲公司研发的alirocumab和安进公司研发的evolocumab已被批准用于治疗LDL-C升高但不能耐受他汀类药物的患者。这类药物在降低LDL-C的同时也能降低血浆Lp（a）高达30%[31]。细胞研究显示，PCSK9能通过促进LDL-R内化调节Lp（a）水平。体内代谢示踪剂研究表明PCSK9抑制剂能抑制Lp（a）合成[32]。纯合子FH患者使用PCSK9抑制剂不仅降低LDL-C还可进一步降低Lp（a）水平，为延缓冠心病进展起到了一定作用。 6．血浆置换术： 最近1项多中心队列研究发现，脂蛋白血浆分离技术去除Lp（a）每周1~2次，可使Lp（a）下降60%~75%，随后反弹也可使Lp（a）平均下降25%~40%[33]。长期使用Lp（a）血浆技术与最大耐受剂量的降脂药物组合可将Lp（a）浓度降低超过70%，同时也降低了主要心血管病风险。 Pro（a）-LiFe研究是一项前瞻性多中心研究，观察血浆置换对5年以上心血管事件发生率的影响[34]。在控制其他危险因素后，血浆置换的患者，与Lp（a）相关的进行性冠心病发生率明显下降。完成了5年随访的患者，血浆置换后每年主要不良心脏事件发生率较血浆置换前2年明显降低（P0.000 1）。提示血浆置换可以持续的影响和预防Lp（a）患者心血管事件[35]。但因血浆置换价格昂贵以致使用受到局限。 高Lp（a）血症不仅是ASCVD独立的危险因素也是残余风险，在疾病风险评估中需关注Lp（a）水平。但目前缺少Lp（a）降低作为其主要终点的试验，而许多能显著降低Lp（a）的疗法正在临床试验阶段。期待进一步探索Lp（a）致病机制，寻找积极有效的预防和治疗ASCVD的手段。 参考文献（略） |
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