赶超LDL-C？临床新视角下的脂蛋白a，不容忽视！

作者丨 青歌

来源丨 医学界心血管频道

脂蛋白（a）[Lp(a)]，藏在血脂全套里那个眼熟又陌生的指标，你是否欲言又止？

被忽视的冠心病元凶？

Lp(a)是MI的独立危险因素

目前普遍认为Lp(a)水平与人种及遗传有关，基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响。

《循环》杂志近期刊登了一篇有关不同种族人群Lp(a)水平与心肌梗死（MI）发病风险的相关研究。研究纳入来自非洲、中国、阿拉伯、欧洲、拉丁美洲、南亚、中南亚七个种族共12943名首发心梗患者及对照组患者。

图1：文章在《循环》杂志上发表

研究结果

研究结果揭示，不同人种血浆Lp(a)浓度及大小变异大，非洲人血浆Lp(a)浓度最高（平均27.2 mg/dL），但载脂蛋白(a)[apo(a)]异构体分子最小（24个kringle IV重复结构域），中国人群血浆Lp(a)浓度最低（平均7.8 mg/dL），同时apo(a)异构体最大（28个kringle IV重复结构域）；Lp(a)浓度升高（＞50mg/dL）与MI风险增高显著相关（OR=1.48），Lp(a)是MI的独立危险因素，与糖尿病、吸烟、高血压、载脂蛋白B/载脂蛋白A等均无关。异构体大小与Lp(a)浓度呈负相关，但对MI风险无显著影响。

另有研究表明一些低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L，但Lp(a)明显升高的患者，其冠心病仍不断进展，高Lp(a)血症是ASCVD的残余风险。

无独有偶。2019年美国心脏病学学会（ACC）年会公布ODYSSEY OUTCOMES试验结果，前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9）Alirocumab可通过降低Lp(a)水平以减少首次或再发非致命性心血管事件和急性冠脉综合征（ACS）发生，与LDL-C水平无关。

在校正包括LDL-C变化等变量后，可以观察到Alirocumab可降低血浆Lp(a)水平，Lp(a)降低与心血管风险降低相关，且基线Lp(a)水平越高，获益最大。研究证实降低Lp(a)有助于减少心血管事件的发生，尤其是在基线水平较高的患者，Lp(a)或可成为ACS患者的治疗目标。

比LDL更“强”？

Lp(a)＞30 mg/dL需要注意了

脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及Lp(a)。

脂蛋白（a）

Lp(a)是一类特殊脂蛋白，其脂质成分类似于LDL，但其载脂蛋白部分除含有一分子Apo B100外，还含有一分子Apo(a)，Lp(a)的主要功能几乎都与Apo(a)存在有关。

Lp(a)主要在肝脏合成后分泌入血，血浆Lp(a)的浓度主要取决于其合成的速度，而与分解速度无关。正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布，个体差异较大（0-1000mg/L），这种差异主要遗传（LPA基因）决定。

表1：脂蛋白特性和功能一览

Lp(a)可通过促进血栓、炎症和抑制纤溶而促进动脉粥样硬化（AS）形成，在ASCVD中发挥着重要作用。

• Lp(a)不仅包含LDL的所有致AS组分，而且包含Apo(a)，Lp(a)可通过高亲和力受体与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成，促进胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积；

• Apo(a)链包含5个富含半胱氨酸的结构域称为“kringles”， 第4个 kringle与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合，妨碍纤溶酶原的激活，减少纤溶酶的生成，进而抑制纤维蛋白溶解促进AS及血栓形成。

因此在相同颗粒数的情况下，Lp(a)比LDL致AS作用更强。

欧洲动脉粥样硬化协会建议Lp(a)水平>50 mg/dL为增高，目前我国临床以血清Lp(a)浓度＞30 mg/dL为升高。

不但要降LDL-C，

部分患者也需筛查Lp(a)

目前我国血脂防治指南的ASCVD风险评估模型中并不包括Lp(a)水平和基因型相关的信息。LDL-C或非HDL-C 作为ASCVD一级预防及二级预防的首要目标地位仍难以撼动，Lp(a)的作用仍奔波在临床研究的路上。那么回归今日的主题，Lp(a)对临床的意义到底在哪？

前文已论述，Lp(a)是ASCVD（冠心病、脑梗死等）的独立危险因素，与吸烟、高血压、LDL-C、HDL-C等均无关；血浆Lp(a)的危险性临界水平一般在20-30 mg/dL，如超过30 mg/dL则动脉粥样硬化的危险性上升2倍，如同时伴LDL-C上升，冠心病的相对危险性上升5倍，且Lp(a)水平越高，冠心病发病越早；Lp(a)具有多基因遗传特性，有冠心病家族史者，Lp(a)阳性率明显高于无家族史者。

2016年欧洲血脂管理指南提出：

家族性高胆固醇血症（FH）患者均应检测Lp(a)水平，对Lp(a)水平升高的FH患者，治疗目标不仅限于降低LDL-C，并且要降低Lp(a)水平。

因而，下列人群有必要筛查Lp（a）浓度：

• 未确定危险因素的心脑血管疾病患者，常规血脂项目（TG、TC、HDL-C、LDL-C）正常者；

• 中青年心脑血管疾病患者；

• 早发ASCVD患者；

• 血脂水平异常，尤其是LDL-C升高者；

• 家族成员中有高LP(a)血症。

那么，高Lp(a)血症如何治疗呢？现有报道可降低Lp(a)的药物和疗法主要如下：

烟酸：

• 烟酸在人体内转化为烟酰胺参与体内脂质代谢，可降低血浆Lp(a)水平，同时可降低VLDL、LDL和HDL。烟酸有剂量依赖性，服用剂量为1500-3000 mg/d，可以降低Lp(a)约26%；烟酸可抑制Apo(a)基因转录活性，但机制尚未完全明确。

抗氧化剂：

• 适当摄取维生素C、维生素E、辅酶Q10、黄酮类化合物、葡萄多酚、酚酸等抗氧化剂类药物，可降低Lp(a)在体内的氧化修饰，达到预防及辅助治疗ASCVD目的，但其疗效还需进一步证实。

鱼油、ω-3脂肪酸：

• 鱼油、ω-3脂肪酸也可降低Lp(a)水平。

PCSK9抑制剂：

• PCSK9抑制剂如alirocumab、evolocumab在降低LDL-C的同时也能降低血浆Lp(a)高达30%。纯合子FH患者使用PCSK9抑制剂不仅降低LDL-C还可进一步降低Lp(a)水平，为延缓冠心病进展起到一定作用。

血浆置换术：

• 脂蛋白血浆分离技术去除Lp(a)每周1-2次，可使Lp(a)下降60%~75%，随后反弹也可使Lp(a)平均下降25%-40%。长期使用Lp(a)血浆技术与最大耐受剂量的降脂药物组合可将Lp(a)浓度降低超过70%，同时也降低了主要心血管病风险。

反义治疗：

• Apo(a)反义寡核苷酸结合编码特异性蛋白的信使核糖核酸，导致Apo(a)降低。

总   结

高Lp(a)血症是ASCVD独立的危险因素，在疾病风险评估中需关注Lp(a)水平。日前Lp(a)致病机制仍需深入探索，以及还缺少Lp(a)降低作为其主要终点的试验依据。LDL-C仍是调脂治疗重中之重，对于特殊人群，可进一步关注Lp(a)水平，脱离LDL-C空谈降Lp(a)是不可取之举。

参考文献：

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