肠道菌群：人类''第二基因组''

糖高阻 2021-02-16

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肠道菌群与人体健康密切相关，饮食、药物、抗生素，益生菌和粪菌移植对肠道微生物的不同影响。研究者不仅需要了解微生物与人体的相互影响，还需要知道人类是如何改变人体微生物的以及这些改变所带来的深远影响。人与庞大微生物群形成寄生和共生关系。少数种类的微生物（主要是各种病原菌）对人类危害很大，绝大多数微生物对人类健康来说是有益的，有些甚至必不可少。人类正常发育离不开微生物的定殖，并且这种共生关系可能在生命起源的那一刻起就建立了。人类自身的基因可选择性地让共生微生物参与免疫调节，帮助人体建立防御屏障。这些分布于粘膜组织的微生物，在人体出生后的免疫系统发育过程中起到了举足轻重的作用。因此，生命早期微生物的定殖对人类健康可能有长期的影响，特别是对过敏和自身免疫等炎症性疾病的敏感性，具有重要而深远的影响。保持人体微生物的健康不是一件容易的事，饮食、药物和严重的疾病等都可以破坏微生物，而益生菌却在重建和恢复一些人的健康肠道微生物方面，显示出巨大的潜力。

不同人的肠道微生物之所以有差异，除了饮食习惯和生活环境外，不同人的基因构成也会影响肠道微生物组成。研究发现，肠道中某些类型的微生物受到人类基因的影响，同卵双胞胎肠道微生物的相似性要比异卵双胞胎的相似性更高。厚壁菌门的Christensenellaceae科细菌和一些产甲烷的史氏甲烷短杆菌有很强的遗传性，与同卵双胞胎相比，异卵双胞胎有更多的史氏甲烷短杆菌。特定种类的肠道微生物丰度受宿主基因型调控，且绝大多数可遗传的肠道微生物属厚壁菌门，而拟杆菌门大多是不可遗传的。双歧杆菌属的相对含量与乳糖分解酶基因（LCT）的基因位点相关。具有乳糖分解酶的个体喝下牛奶后，其产生的酶会分解牛奶中的乳糖，而没有乳糖分解酶的个体喝下牛奶后，肠道中的双歧杆菌会帮助分解乳糖，并可导致其体内双歧杆菌的数量相对增多。然而，在不喝牛奶的人体中，无论是否携带有乳糖分解酶基因，他们之间的双歧杆菌相对数量差别不大。研究发现，双歧杆菌属的富集与嗅觉受体相关的基因关系密切，而梭菌科的细菌富集与免疫过程相关的基因关系密切。说明肠道微生物的丰度确实受宿主的基因调控。

肠道微生物在对抗病原菌感染方面发挥了重要作用。抗生素在发挥抗感染作用的同时，也在破坏肠道微生物的屏障作用。丰富的肠道共生微生物能协助宿主抵抗多种病原菌的侵袭。这些共生微生物通过产生防御素、短链脂肪酸和胆汁酸盐等物质刺激免疫激活，产生的代谢物质间接帮助宿主抵御肠球菌、李斯特菌、艰难梭菌和大肠杆菌的感染。其还能通过自身产生的营养物质和细菌素等防御物质直接作用于病原菌，帮助宿主抵御沙门氏菌和拟杆菌的感染。当人们受到病原菌感染时，通常会用抗生素来治疗。事实上，抗生素并不能“精准”地杀死病原菌，抗生素在抑制病原菌的同时，不仅会杀死某些肠道共生微生物，同时也会促进一些对抗生素有抵抗力的肠道微生物（耐药菌）的生长。合理地使用抗生素，能减少超广谱β-内酰胺酶产生型肠杆菌、碳青霉烯抗性肠杆菌、万古霉素抗性肠球菌和艰难梭菌等耐药菌的产生。从某些方面来说，抗生素的使用反而会使人更易感染病原菌。重新建立“好的”微生物可帮助修复这一问题。这些“好的”微生物通常指益生菌，可帮助宿主重塑肠道微生物。

研究发现，益生菌在帮助重建和增强肠道菌群抵抗力方面发挥重要作用，双歧杆菌还有助于促进肿瘤免疫疗法的效果，只是缺乏深入的临床研究，市场上大量的益生菌并不具有特定的疗效。益生菌在减少医疗过程中引起的感染方面具有重要价值。在益生菌制剂研发过程中，需要加强益生菌制剂的生产、包装、运输、剂型、安全性、有效性和临床效果方面的研究。

抗生素是一类特殊的药物，能够抑制和杀死多种致病菌，对人体微生物，特别是对肠道微生物影响深远。抗生素的两个优点：对抗细菌的感染及防止病原菌在人群和环境中扩散。不过，抗生素在临床应用过程中会产生耐药性，日常生活中抗生素滥用的现象比比皆是。孩子生病时，一般只会考虑考虑药物的安全性和有效性，而不会顾及药物使用对人类健康的整体影响。农民们在动物养殖中大量使用抗生素，减少家畜疾病发生而增加产量，这种滥用抗生素者从中获得经济收益，却根本不考虑抗生素对环境人类的长远影响。通过对儿童临床和流行病学研究和观察，越来越多的证据表明，抗生素暴露会使他们患上包括肥胖、I型和II型糖尿病、炎症性肠道疾病、腹腔疾病、过敏和哮喘等疾病的风险增加。抗生素会破坏微生物的发育，导致菌群多样性丧失，最终可致肥胖和代谢紊乱，影响骨骼生长和正常的免疫发育。抗生素的使用对人体内正常肠道微生物会有负面影响，进而威胁人体健康：引起细菌耐药性和影响正常的人体微生物。

能够解释肠道微生物组成变化的变量，粪便性状是最主要的因素。大便形状与肠道微生物的丰度、普氏菌型肠型以及Akkermansia 和Methanobrevibacter菌丰度密切相关。Akkermansia菌的丰度与先前的恢复情况呈正相关，与胰岛素抵抗，如体重指数和血液中的甘油三酯浓度呈负相关。而Faecalibacterium菌的数量依赖红细胞的数量，溃疡性结肠炎患者Faecalibacterium菌的丰度降低。梭形杆菌属可能与结直肠癌存在特异相关性。研究药物主要包括抗生素、渗透性泻药、炎性肠病用药、雌性激素、抗抑郁药和抗组胺药等，其中唯一与属水平的肠道微生物呈显著相关的药物是内酰胺类抗生素。大多数的肠道微生物的交互由药物驱动的，显示药物对肠道微生物的巨大作用。

饮食与肠道微生物组成改变的相关。脱脂乳与较高的微生物多样性相关，而全脂乳与较低的微生物多样性相关；总碳水化合物摄入量与双歧杆菌含量呈正相关，但与乳酸菌、链球菌和Roseburia菌呈负相关。而典型的西式饮食——如摄入较高的总能量、吃零食、喝高脂奶以及进食较高含量的碳水化合物等与低丰度的微生物群落相关。研究还发现，喝加糖苏打饮料会降低微生物多样性，而喝咖啡、茶和红酒则会增加微生物多样性。使用抗生素可能会造成双歧杆菌的减少。药物的使用，如质子泵抑制剂、二甲双胍、他汀类药物及泻药等都会对肠道微生物产生重大影响。而包括吸烟史、父母吸烟与怀孕期间吸烟等因素吸烟状况，与肠道微生物组成之间的关系，相关性并不强。Eggerthella 和Coprobacillus属细菌分别与药物和食物过敏相关。值得注意的是，即使是心脏病发作也可能改变肠道微生物组成，心肌梗塞患者的肠道中，挑剔真杆菌丰度显著降低。

粪菌移植能够治疗多种疾病，研究发现，粪菌移植的个体肠道微生物组成变化明显，多样性有所增加，大部分肠道微生物是供体和受体共有的细菌，在移植前后约有20%的菌在种水平会发生变化。在供者特异性微生物种中，有相当部分在移植后长达3个月中仍然存在。具体到哪些菌在移植前后发生了变化以及供体和受体菌如何相互影响。研究发现，约有39 ± 23%的菌表现出对引入菌株的抗性，供体和受体共存的菌的比例约为44 ± 14%。供体菌株在受体中的持久性差异很大，有些能够持续存在并替换受体菌株，而有些则很快被消灭。粪菌移植在消化道疾病中有显著疗效，对粪便移植后发生的微生物动态变化进行跟踪有助于进一步应用粪菌移植。可喜的是，移植后供体的菌群与受体能友好共生，特别是当供体-受体菌株为同种菌时。但值得注意的是，不同人之间其供体-受体菌株的共生程度存在较大差异，因此，需要详细评估不同的人在接受粪菌移植后菌株水平的变化。

作者李世伟肿瘤内科主治医师。

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