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经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)研究中一项持续的争论是：它是否既能直接调节大脑活动，又能以区域约束的方式积极地影响神经疾病患者的症状。另一种解释是直流电刺激主要是间接地影响神经回路，即通过外周神经。本文中，我们发现无创直流电刺激通过外周神经间接影响神经回路。在一系列研究中，我们发现直流电刺激可以引起枕大神经(ON-tDCS)的激活，并通过枕神经的上升纤维连接到蓝斑，促进去甲肾上腺素的释放，从而增强记忆。这种去甲肾上腺素能通路可以改变记忆事件巩固相关的功能连接，这在驱动海马活动中起着关键作用。本研究发表在Science advances杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。 思影曾做过多期脑刺激相关的文章解读，可结合阅读，增进理解： 经颅磁刺激与行为 经颅电刺激对生理和病理衰老过程中情景记忆的影响 The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性 皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
我们是如何感知行动的影响的？—关于中介感的任务态fMRI研究
使用刺激设备在神经回路调控层面对精神疾病进行治疗 AJP：基于环路神经调节的症状特异性治疗靶点 CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据 BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据 皮质运动兴奋性不受中央区mu节律相位的调节 TMS–EEG联合分析在人类大脑皮层连接组探索中的贡献 人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激 经颅直流电刺激对双相情感障碍患者奖赏回路的影响
运动皮层同步对先兆亨廷顿病患者运动功能节律性 Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型 对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索 创伤后应激障碍（PTSD）的功能连接神经生物标记 MDD患者rTMS治疗与亚属扣带回（SGC）亢进的关系
精神分裂症在感觉运动控制，皮层兴奋性中缺损的注意调控
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接 经颅交流电刺激（tACS）有助于老年人工作记忆的恢复 深部经颅磁刺激促进肥胖症患者减肥 Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退 JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑个对威胁刺激的反应
tACS结合EEG研究:创造力的神经机制
AJP:使用ASL灌注导向的经颅磁刺激治疗强迫症 NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治 θ短阵快速脉冲刺激治疗青年抑郁症的神经机制 经颅交流电刺激(tACS)：使大脑节律同步以提高认知能力 经颅直流电(direct current, DC) 刺激(tDCS)的治疗潜力已经在70多种不同的条件下得到验证，包括重度抑郁症、癫痫、疼痛、中风、帕金森病。然而，广泛讨论的假设是，头皮电刺激直接调节大脑活动，并以区域约束的方式积极影响症状。皮肤和头骨减弱了大部分电流,只有一小部分到达大脑。最近的研究表明，高达75%的外加电流没有到达大脑。一种可能的解释是tDCS主要通过外周神经间接地影响神经回路。研究表明，蓝斑-去甲肾上腺素能(locus coeruleus-noradrenergic, LC-NAc)系统可以通过外周神经刺激（比如迷走神经）被激活。LC-NA投影对海马神经突触可塑性的调节作用可以支持新情景记忆的快速形成。外周神经通过孤束核（nucleus tractus solitaries, NTS，是延髓灰质内的一组柱状神经核）的特定传入活动可以直接影响中枢NA活动，既可以通过LC中神经元的突触，也可以通过LC与杏仁核和海马体的连接间接影响特定的传入活动。与此一致的是，直接刺激癫痫患者迷走神经可以通过LC-NA通路增强记忆形成。另一个不太为人所知的事实是，另一条外周通路，即枕大神经，具有与迷走神经类似的作用。这两个途径都通过LC-NA系统影响皮质活动的自下而上调节、心理唤醒和对环境刺激和应激源的神经生物学反应。使用DC（直流电）对头皮进行无创电刺激，可以无创地靶向定位枕神经。本研究验证了以下假说，即经颅电刺激(transcranial electrical stimulation, tES)，使用DC可以激活枕大神经(ON-tDCS)，并通过激活LC-NA通路上调记忆表现。我们评估了这样一种假说，即在特定的神经振荡发生时，ON-tDCS诱导LC-NA活性改变，并增强LC、杏仁核和海马之间的交流。我们进一步假设，由于学习后巩固作用的增强，ON-tDCS以持久的效果调节记忆。该研究设计是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机、行组研究。参与者为24名健康的右利手成年人(12名男性和12名女性;平均年龄23.83岁，SD = 2.88岁)，教育背景相似。实验中采集受试者的唾液共3次，分别为刺激前、刺激中（刺激开始后10分钟）、刺激后。当参与者准备好收集唾液时，他们被要求轻轻地把头向后仰，收集口腔底部的唾液，准备好后，被动地流口水到唾液测量仪提供的管口。参与者被要求一次收集2毫升唾液，并尽可能避免流口水之间的间断。三种光刺激(蓝色，470nm；白色，8000-K色温；红色, 624 nm)使用双目Basler dart近红外(near-infrared, NIR)相机实时记录。每种颜色首先在左眼闪烁，然后在右眼闪烁，闪烁时间200 ms，刺激间隔(interstimulus interval, ISI)为8 s。每种颜色的左右闪烁重复三次。平均每个参与者的刺激总时间为2分钟。利用分割算法从每帧图像中提取出一个瞳孔椭圆，并根据得到的瞳孔椭圆长轴和短轴的平均值计算出瞳孔直径。计算每个人ON-tDCS前后对每种颜色的瞳孔最大扩张和最大收缩之间的差异。在C2刺激前、后分别采集被试听觉oddball范式响应（研究P3b成分）的连续EEG数据。数据采集使用64通道Neuroscan SynAmps 2 Quick 脑电帽，中线参考位于顶点，接地电极位于AFz，500 Hz采样。使用MATLAB和EEGLAB对数据进行预处理。使用ERPLAB的ERP测量工具对每个参与者标准和偏差P3b成分的峰值和平均振幅进行了计算。这些数据是在刺激呈现后每个电极250到600ms的时间窗内提取的。该峰值被确定为时间窗口内的局部最大值，即大于最大值两侧5个样本点(10 ms)的平均值。DC通过盐水浸泡的一对表面海绵(35 cm2)传输，并由专门开发的电池驱动的恒流刺激器提供，最大输出为10 mA。对于每个接受ON-tDCS的参与者，阳极电极放置在左侧C2上，阴极电极放置在右侧C2上。1.5 mA的恒流刺激20分钟。对于ON-tDCS假刺激组，电极的放置与ON-tDCS真刺激组相同。ON - tDCS是在5秒内快速启动的。当ON-tDCS达到1.5 mA电流时，电流强度(斜坡下降)逐渐减小(超过5 s)。因此，ON-tDCS假刺激组只持续10秒(而真刺激组持续20分钟)。这种假刺激组的基本原理是在不对大脑产生任何调节作用的情况下，模拟ON-tDCS真刺激组开始时的短暂皮肤感觉。受试者分别在ON-tDCS刺激前后进行瞳孔测量和听觉oddball实验，同时在ON-tDCS刺激前、中和后采集唾液。参与者被随机分配到ON-tDCS的真刺激组或假刺激组。tDCS设备的控制者未参与对参与者的指导；相反，这个指令是由另一个对刺激方案一无所知的人执行的，在刺激过程中，这个人不在房间里。P3b成分的平均电压幅值作为时间窗内电压的平均值。采用方差分析(analysis of variance, ANOVA)进行比较，以组(真假刺激组)×刺激(刺激前后)×电极(64通道)为自变量，以峰值振幅和平均振幅为因变量。为了比较真假刺激组之间的频率，我们通过分解信号的频谱含量进行了时频分析。这是通过加窗正弦函数(即小波)的求和来实现的。事件相关谱扰动(event-related spectral perturbation, ERSP)测量功率谱在给定通道的平均事件相关变化。通过在整个ERP波形的滑动窗口上计算功率谱来计算ERSP。利用正弦小波变换计算功率谱，小波变换的周期数随频率的增加而增加。通过被动流口水收集唾液，测量sAA水平。我们进行了方差分析，以组(真假刺激组)×刺激(刺激前后)为自变量，刺激前sAA为协变量，刺激后sAA为因变量。左右瞳孔大小的一般线性混合模型是以受试者和试验数为随机因子，以组(真假刺激组)×刺激(刺激前后)×试验为固定因子。采用Pearson相关分析将瞳孔大小变化与sAA变化联系起来。此外，我们还计算了效应大小和BF10。Pearson相关用于计算峰值振幅的变化以及平均振幅与瞳孔大小变化和sAA变化的关系。用Bonferroni校正进行多重比较校正。研究对象为30名健康的右利手成年人(15名男性和15名女性;平均年龄为21.41岁，SD = 1.97岁)。纳入标准与研究1相似。闭眼采集数据，持续约5分钟。参与者的警觉性是通过监测alpha节律的减慢和EEG中纺锤波的出现来检测的，以防止在记录过程中由于睡意而可能出现的theta功率增强。目前研究中没有参与者在测量过程中显示出这些EEG变化。统计分析方法采用非参数置换检验（5000次）。研究对象为30名健康的右利手成年人(15名男性和15名女性;平均年龄27.27岁，SD = 2.87岁)。纳入标准与研究1和研究2相似。rsfMRI数据采集使用3-T MR扫描仪(Achieva, Philips, The Netherlands)， 32通道SENSE头部线圈。MR neuroConn公司(德国)生产的磁共振兼容tDCS系统。ON-tDCS的MR阶段分为：刺激前、刺激中和刺激后。在预刺激开始时，常规调查和T1图像采集共约5分钟。在获取T1图像之前，放置ON-tDCS电极，进行连续三次rsfMRI。对于每个扫描组块，我们获得了20分钟长的rsfMRI图像。使用LC（locus coeruleus,蓝斑） ROI作为种子区域，基于种子点的相关分析得到连通性。使用重复测量ANOVA分析连接权重，刺激前、中、后作为被试内变量，真假刺激组作为被试间变量。双尾独立t检验进行事后检验。从平滑的功能图像中提取ROI内所有体素的平均BOLD时间序列。进行偏相关分析，并将得到的Fisher z变换系数用于进一步的统计分析。使用多元协方差分析(ANCOVA)比较了真假刺激组在刺激期间杏仁核和海马的z变换连通性权值，并将刺激前的z变换连通性权值作为协变量。对刺激后的连通性进行了类似的分析。类似的方法被用来观察LC（蓝斑）、左侧海马和杏仁核之间的连接。此外，我们对LC进行了低频振幅响应(ALFF)分析。将ROI内每个体素的时间序列变换到频域，得到ROI的功率谱。由于给定频率的功率与该频率分量的振幅的平方和成比例，我们在功率谱的每个频率处计算平方根，并在每个体素处获得0.01至0.17Hz的平均平方根。取其平方根的平均值作为ALFF。采用多变量方差分析，刺激(真假刺激)为自变量，不同的ROI(腹侧被盖区、中缝核、LC和基底核的ALFF)为因变量。采用简单的对比分析，分别比较每个ROI的真假刺激之间的差异。在刺激过程中，对右侧杏仁核和右侧海马也进行了类似的分析。ON-tDCS的设置与实验1相似。本研究设计、参与者筛选入组与研究1相似。参与者为30名健康的右利手成年人(8名男性和22名女性;平均年龄20.13岁，SD = 3.26岁)。纳入标准与研究1相似。所有被试完成面孔-名字联想记忆任务，学习面孔-名字之间的关联。面孔刺激包括120张人脸的灰度图。只有面朝前的中性表情的面孔被选中。其中一半是男性，另一半是女性。选择了120个常见的名字。面孔-名字随机配对，唯一的限制是面孔和名字性别一致。120对面孔-名字被分成两组，每组有60对面孔-名字(30名男性和30名女性)。面孔-名字联想记忆任务分为三个阶段：编码阶段、巩固阶段和提取阶段。在编码阶段，参与者学习了60对连续呈现的面孔-名字对，并被指示评估他们的性别，以保持他们的注意力在任务上。为了提供足够的编码时间，每个面孔-名字对呈现5秒。编码阶段持续了大约5分钟。编码阶段之后的巩固阶段，参与者被要求“静坐，放松，不要想任何特别的事情，持续10分钟。在提取阶段，被试被呈现60个旧面孔(编码阶段呈现的60个面孔：30个男性和30个女性)和60个新面孔(即在编码阶段没有出现的面孔；30名男性和30名女性)，并被要求评估是否在编码阶段看到过这张脸。对于那些被判断为旧面孔的，参与者要从四个选项中选出正确的名字。提取阶段没有设定时间限制。参与者被随机分配到真或假刺激条件。受试者在编码阶段接受真或假刺激5分钟，巩固阶段接受10分钟，然后再进行无ON-tDCS的提取阶段。为了比较新旧面孔的命中率，计算出真阳性率(TPR;被正确识别为阳性的比例)。进行重复测量方差分析，以旧面孔和新面孔的TPR作为受试者内变量，以组别(真假刺激)作为受试者间变量。在名字识别方面，以正确识别名字的百分比为因变量，以组别(真假刺激)为自变量进行单变量方差分析。此外，我们还计算了效应量和BF10。本研究设计、受试者筛选入组与研究1相似。参与者为20名健康的右利手成年人(8名男性和12名女性;平均年龄22.00岁，SD = 3.54岁)。纳入标准与研究1相似。所有被试都进行了单词联想记忆任务，包括斯瓦希里语-英语词汇学习。斯瓦希里-英语词对取自Nelson和Dunlosky的研究。在实验中，参与者学习了75个随机呈现的斯瓦希里语-英语单词对。参与者有机会在总共八个交替的学习（study, S）和测试（test, T）阶段学习75个单词对的列表。被试在四个模块的每个学习周期中学习了全部75个单词，但在测试周期中只测试了他们还没有被回忆起的项目。配对联想记忆任务分为四个阶段，每个阶段包括一个学习阶段，接着是巩固阶段和测试阶段。在第1组研究中，被试在学习阶段学习了75组连续呈现的斯瓦希里-英语词对，随后进行了75次测试。之后，即在第2 – 4组研究中，根据测试条件的不同，测试试验的次数也不同。在学习阶段，为了提供足够的编码时间，每个词对(白色背景下的黑色词)在屏幕中间依次呈现5秒。参与者被要求尽可能多地记忆单词对。每个学习阶段之后是一个巩固阶段。之后，参与者在一个不超过75次的测试阶段进行测试。在测试阶段，参与者被要求用电脑键盘输入斯瓦希里语单词的正确英语翻译。8秒之后，不管参与者是否输入了答案，电脑程序都会自动跳转到下一个项目。7天后，参与者回来进行最后的测试(测试75个单词)。参与者的回答和即时反应时间被电脑程序记录下来。进行了重复测量方差分析，其中四个模块作为受试者内变量，组别(真假刺激)作为受试者间变量。为了观察学习后7天的记忆效应(回忆)，我们采用了以条件为自变量的单因素方差分析，以正确回忆单词为因变量。此外，我们还计算了效果大小和BF10。设备与之前研究中使用的相同。在第1天，在四个学习模块中的每个模块均施加1.5 mA强度的恒流。对于 ON-tDCS假刺激组，电极的放置与ON-tDCS真刺激组相同。tDCS最初是在5秒内快速启动的。当ON-tDCS达到1.5 mA电流时，电流强度(斜坡下降)逐渐减小(超过5 s)。因此，ON-tDCS假刺激组对于每个模块只持续10秒。参与者被随机分配到真假刺激组。参与者在学习阶段接受真或假的ON-tDCS刺激，但在他们第一次访问的休息和测试阶段不刺激。参与者在第一次访问后7天返回进行一个测试阶段，但没有接受任何临时测试。本研究设计、受试者筛选入组与研究1相似。参与者为40名健康的右利手成年人(19名男性和21名女性;平均年龄21.75岁，SD = 3.67岁)。纳入标准与研究1相似。使用与之前研究相同的设备。对于20名接受ON-tDCS的参与者，一个电极放置在左右C2神经的皮节上(一组的阳极放置在右侧C2神经上，阴极放置在左侧C2神经上;另一组阳极置于左侧C2神经上，阴极置于右侧C2神经上)。在第一天，四个学习模块中的每一个都施加1.5 mA强度的恒流。对照组分别在三叉神经皮节(左、右太阳穴/下颌)或C5/C6神经皮节(下颈部)进行tDCS。在tDCS操作前后采集VASa和POMS。ON-tDCS结束后10分钟，参与者完成了VASa和POMS调查。将VASa和POMS子量表作为因变量，将条件作为自变量，进行单因素方差分析。注释：视觉模拟警觉性量表(Visual Analogue Scale for alertness, VASa)和情绪状态概况问卷(Profile of Mood States, POMS)。采用与实验2相同的设置，采集静息状态下的EEG。我们对gamma频段的EEG数据进行了源重建。在ON-tDCS之前和之后进行全脑比较。我们使用与研究2类似的非参数置换检验（5000次）。受试者的唾液在实验过程中被收集了两次：刺激前和刺激后，观察sAA和皮质醇。为了不干扰单词联想记忆任务，实验期间没有收集唾液。我们使用皮尔逊相关性来观察sAA和7天后正确回忆单词之间的关系。18只雄性Sprague Dawley大鼠，体重275 ~ 350 g。在单独放置在消音室中的亚克力箱中进行ONS刺激。大鼠每天接受两次5分钟的习惯训练，其中一半时间接受一次30秒的刺激。ONS的参数为:0.4 mA强度，40Hz，10 ms脉冲，5个脉冲，每次500Hz，脉冲宽度为1ms，恒流模式下的脉冲间隔为1 ms。每个1-ms脉冲的累积电荷在脉冲间隔内得到平衡。训练后的刺激在测试后立即进行，持续6.5分钟。大鼠在刺激室中再呆5分钟，然后被放回自己的笼子里。手术恢复1周后，18只大鼠每天进行5min刺激，连续3天。在习惯了ONS之后，大鼠接受物体识别任务的训练。第1天，大鼠在黑室中生活5分钟，无任何物体。在第2天，将两个相同的物体放置在笼子相邻两个角。让大鼠在物体存在的情况下探索5分钟。训练后立即给予ONS (n = 9)或假刺激 (n = 9)， 24小时后测试长时记忆。在这个测试中，一个相同的物体被一个新的物体取代。研究人员将探索新物体与熟悉物体的时间(秒数)的差异作为记忆检索的衡量标准。在物体识别测试后24小时，对相同的大鼠进行抑制回避任务的训练。抑制回避装置由一条长91 cm、深15 cm、顶宽20 cm、底宽6.4 cm的槽形通道组成。该设备包括一个有照明的白色隔间和一个低照明的黑色隔间，由一个手动控制的滑动门分隔。黑暗隔间由两块黑色的可带电金属地板组成。老鼠被放置在明亮隔间(长31厘米)，当进入黑暗隔间时，关上推拉门，并施加一次1-s不可避免的脚电击(0.4 mA)。10秒后将大鼠从装置中取出，随后立即施以ONS或假刺激。每只大鼠都接受了与物体识别相同的ONS或假处理。在24小时后的保留试验中，大鼠被放回仪器的光室。测量进入黑暗间隔的延迟，最大延迟为600秒。记忆是从进入黑暗区时间延迟的增加中推断出来的。保留试验结束后，分别给予ONS或假性刺激。我们采用Mann-Whitney U检验比较真假刺激组的习得和保持阶段。此外，我们还计算了效应量和BF10。【Mann-Whitney U检验：又称Mann-Wnitney秩和检验，可以看作是对两均值之差的参数检验方式的T检验或相应的大样本正态检验的替代。由于Mann-Wnitney秩和检验明确地考虑了每一个样本中各测定值所排的秩，它比符号检验法使用了更多的信息。】本研究设计、受试者筛选入组与实验1相似。研究对象为45名健康的右利手成年人(21名男性和24名女性;平均年龄19.82岁，SD = 2.35岁)。纳入标准与研究1相似。使用与实验6相同的设备和参数。15人在训练阶段(即词汇联想任务的学习阶段)接受真刺激，在词汇联想任务后立即接受假刺激。15人在训练中接受假刺激，在记忆巩固阶段接受训练后立即接受真刺激，15人在单词联想任务训练中和训练后均接受假刺激。在训练阶段结束后，真巩固组的参与者立即接受了25分钟的刺激，保持与训练阶段相同的刺激设置，即在30秒内首次启动1.5 mA强度的恒流。假巩固组，tDCS一旦达到1.5 mA电流流量，电流强度(斜坡下降)逐渐减小(超过30 s)。因此，ON-tDCS假刺激只持续了60秒。参与者被随机分为三组：训练中真刺激组和训练后立即假刺激组、训练中假刺激组和训练后立即真刺激组、训练中假刺激组和训练后立即假刺激组。参与者被随机分配到三种情况中的一种。参与者在第一次访问后7天进行一个测试阶段，但没有接受任何临时测试。本研究设计、受试者筛选入组与研究1相似。参与者是32名健康的右利手成年人(13名男性和19名女性;平均年龄19.52岁，SD = 3.01年)。纳入标准与研究1相似。除假刺激组外，设置与实验5完全相同。两组都接受真tDCS。麻醉组在tDCS电极下使用麻醉乳膏进行麻醉。参与者被随机分为两组。所有参与者都在训练阶段接受了ON-tDCS真刺激，但在休息和测试阶段没有接受；参与者在第一次访问后7天进行一个测试阶段，但没有接受任何临时测试。本研究设计与、受试者筛选入组与研究1相似。20名健康的右利手成年参与者(12名男性和8名女性;平均年龄为21.03岁，SD = 2.63岁)。实验参与者随机分为假刺激组(n = 10)和ON-tDCS真刺激组(n = 10)。在第一次访问后7天的测试阶段，参与者接受了ON-tDCS真刺激或假刺激。在所有的实验中，参与者在研究结束后被问到他们是否认为他们被分配到假刺激组(没有麻醉)还是真刺激组(麻醉)。我们对实验4、5、6、7、9的行为数据进行荟萃分析，并计算个体和整体Hedegs’ g值。该值是对效应大小的度量。g值为1表示两组相差1个SD。Hedegs’ g值与Cohens’ d值解释类似，其中较大的效应大小用≥0.8来表示。此外，我们计算了Orwin 's的假安全N和Rosenberg's的假安全N。这两种测量方法都是通过计算额外的“阴性”研究的数量来评估潜在的发表偏倚。我们使用三种方法测试了ON-tDCS对LC-NA通路的影响，即瞳孔直径、唾液-α淀粉酶(salivary α-amylase, sAA)和神经生理学（事件相关电位，event-related potentials, ERPs）。颅内记录和药理学研究证实，猴子和人类中的瞳孔直径可以指示LC活性。电极放置在左、右颈神经2 (C2)皮区上，并施加20分钟、1.5 mA的恒定电流。正如预测的那样，ON-tDCS增加了瞳孔直径，而假刺激组瞳孔直径有所降低（图1A）。众所周知，sAA水平与循环NA水平相关，功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)显示，在观看情绪激动的幻灯片时，LC活动与sAA水平同步上升。sAA水平（内源性NA活动标记物）也在ON-tDCS期间和随后升高（图1B）。刺激前后瞳孔直径的差异与sAA的差异呈正相关(图1 C)。第三个测量LC-NA活性的指标是P3b ERP，即在任务相关刺激后300 ~ 600ms达到峰值，与LC-NA响应的皮层电生理有很强相关。一个标准的引起P3b的听觉oddball任务显示，相对于假刺激组，真刺激ON-tDCS在左侧顶叶电极（最显著的是P3电极）产生显著性差异(见图1)。LC-NA活动的三种测量指标均具有显著的相关性。刺激前后P3b峰值振幅的差异仅与多重比较前瞳孔大小的差异相关，经多重比较校正后sAA与P3b的差异仍然存在(图1,G到J)。
(B)真刺激组刺激期间和刺激后sAA水平较基线增加。(D-F)左顶电极刺激后(D)峰值振幅和(E)平均振幅，以及(F) P3电极差异。(G-J) P3电极(G、I)瞳孔大小和(H、J) sAA水平的差异。(L)海马的theta-gamma相位振幅耦合增加。在第二项研究中，我们测试了ON-tDCS是否可以通过LC-NA通路调节内侧颞叶皮层。先前的研究表明，皮质海马网络中theta (3-8 Hz)和gamma (30-50 Hz)频率的神经振荡是人类记忆形成的一个指标。Gamma节律将海马体中的感知觉特征与来自不同大脑区域的感知觉和上下文信息结合起来，形成情景表征。Theta振荡在时间上对个体情节记忆表征进行排序，并允许额叶皮层对海马体进行自上而下的控制，从而调节记忆的编码。Theta和gamma振荡之间的相互作用(即相位-振幅耦合)进一步编码，并在时间上排序记忆表征。此外，动物研究表明，来自LC的神经放电增加后，海马的theta节律发生改变，LC放电是gamma功率增加的必要条件。因此，我们假设，如果ON-tDCS激活LC-NA通路，那么它将在内侧颞叶皮质的theta-gamma范围内诱导电生理变化。电极放置和刺激参数与实验1相似。在我们的研究中，溯源重构静息态的脑电图(electroencephalography, EEG)分析显示，与刺激前相比，在tDCS后，真刺激组相对于假刺激组在内侧颞叶皮层的theta频带同步性增加(图1K)。此外，与假刺激相比，tDCS后右内侧颞叶皮层的theta-gamma相位幅值耦合增加(图1L)。如果关注研究1中获得的ERP数据，那么听觉oddball任务的时频分析支持这些结果，表明oddball刺激中，tDCS相对于假刺激组，200-350 ms间的theta和高频beta/gamma功率增加(图1,M和N)。如果您对脑电数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第九届眼动数据处理班（上海，4.6-11）
第十三届脑电数据处理入门班（上海，4.19-24） 在第三项研究中，我们进行了静息态功能连接MRI研究，进一步探讨LC-NA活性变化与海马的关系。据报道，LC-NA神经元活动可诱导大脑网络重构，灵活调节对适应性行为至关重要的认知功能。先前的研究表明，猴子肌内注射阿托西汀(从而增加细胞外NA水平)调制NA，以及人体摄入瑞波西汀(一种NA调制剂)，导致脑干大脑活动的重组，并导致LC（蓝斑）、杏仁核、海马在内的NA通路区域间功能连接增加。基于这些发现，我们假设接受On-tDCS的个体LC和海马之间的功能连接增加。电极放置和刺激参数与实验1相似。我们在三个连续的组块进行扫描：刺激前、刺激中、刺激后。靶向LC的基于种子点的分析显示，刺激前和刺激间存在显著的交互效应，这取决于参与者接受的是真刺激还是假刺激。事后分析显示，与假刺激组相比，刺激组背侧前扣带皮层和颞顶连接的相关强度增加(图2 A)。刺激前真刺激组与假刺激组无显著差异。刺激前后靶向LC的基于种子点的分析有显著交互作用，这取决于参与者接受的是真刺激还是假刺激。刺激后，与假刺激组相比，真刺激组LC与右侧海马、左右侧背外侧前额叶皮层、左右侧楔前叶、右角皮层的相关连接强度均增加(图2B)。刺激前，真刺激组和假刺激组之间无明显差异。
图2 ON-tDCS通过LC-NA通路调节杏仁核-海马区。(A)刺激期间LC、背侧前扣带皮层、颞顶连接之间的连接增强。静息态功能连接MRI数据的感兴趣区域(ROI)分析(图2 C)进一步表明，相对于假刺激组，在刺激期间，基线校正(刺激之前)后，右侧杏仁核和右侧海马与LC的连接强度增加，但是左侧杏仁核和海马没有增加(图2,D和E)。刺激后，ROI-ROI分析显示，相对于假刺激组和左侧海马，LC和右侧海马之间的连接强度(基线校正后)增加(图2 G)。杏仁核没有显著差异(图2 F)。同时，相比于假刺激组，在ON-tDCS期间，右侧杏仁核(图2 H)和右侧海马(图2I)激活增加。如果您对脑功能处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：第三十八届脑影像基础班（南京，2.23-28） 第十五届脑影像机器学习班（南京，4.18-23） 第八届磁共振ASL数据处理班（上海，3.1-4） 第三十九届脑影像基础班（上海，3.25-30） 第十四届脑影像机器学习班（重庆，3.12-17） 我们研究了在训练过程中ON-tDCS是否可以调节记忆。基于我们以前的发现，即ON-tDCS可以调节海马LC-NA通路，我们假设刺激枕大神经通过靶向LC-NA系统可以无创地调节记忆。为了验证这一假设，我们进行了第四个实验，参与者必须学习面孔和名字之间的联系。面孔-姓名联想记忆任务分为三个阶段：编码阶段、巩固阶段和提取阶段。在编码阶段，被试学习60个连续的面孔-姓名对。为了让参与者专注于任务，他们被要求评估每个面孔的性别。编码阶段持续了大约5分钟。紧随其后的是一个巩固阶段，参与者被要求“静坐，放松，不要想任何特别的事情”，持续10分钟。在提取阶段，参与者被呈现60张旧面孔和60张新面孔，并被要求评估他们是否在编码阶段见过这张脸，或者它是否是一张“新”面孔。对于那些被判断为“老”的面孔，参与者要从四个选项中选出正确的名字。受试者在编码阶段接受5分钟的ON-tDCS，巩固阶段接受10分钟的ON-tDCS，检索阶段不使用ON-tDCS。电极放置和使用的电流与实验1相似。在面孔-姓名联想记忆任务(图3A)中，被试在真假ON-tDCS中都识别出了老面孔。对于新面孔，真假ON-tDCS参与者都能正确分类面孔。与假tDCS组相比，真ON-tDCS组识别出更多的面孔(图3 B)。对于参与者之前未见过的面孔，真tDCS组与假tDCS组之间无显著差异，这表明ON-tDCS增强记忆(图3 B)。在姓名识别方面，我们还验证了真假ON-tDCS组是否都能识别出姓名。相对于假刺激组，真刺激组的参与者更容易把正确的名字和面孔对应起来，这进一步证实了这些发现。除了命中率之外，我们还观察了正确地将一张面孔归类为老面孔并将正确的名字与一张面孔联系起来的反应时间(reaction times, RTs)。真假刺激组间均无显著差异(图3E)。
图3 ON-tDCS和训练结合可以增强记忆编码1。(B-E)真假刺激组正确识别面孔数量、姓名识别数量、面孔识别RT 和姓名识别RT。(H-K)真假刺激组学习阶段表现、7天后正确回忆、学习阶段回答时间、7天后回答时间的差异。面孔-姓名联想任务的效应较低。这可能是因为在这项任务中，人们被问及他们是否识别而不是回忆起了物品。先前的研究已经表明了再认和回忆记忆任务的重要差异，回忆任务可能更具有挑战性，涉及更多的海马活动，这可能也会对我们的研究结果产生影响。为了进一步探讨ON - tDCS对记忆的影响，我们采用回忆记忆任务(图3,F和G)进行随访实验，研究ON - tDCS的长期效应。使用后一项任务的优点在于，它不是基于再认，而是基于回忆，回忆比再认需要更多的处理资源，因此更具挑战性。在第一天，参与者在四个连续的学习-测试模块中学习Swahili单词的英语翻译。在研究阶段，参与者接受了真或假的ON-tDCS。电极位置与实验1相似，实验阶段采用1.5-Ma强度的恒流。7天后，参与者回来接受测试，看他们能记住多少Swahili单词的英语翻译。在真假刺激组之间，参与者在第一天四个模块学到的单词数量没有差异(图3 H)。7天之后，我们再次测试参与者，发现相对于假刺激组，在训练期间与单词联想记忆任务期间进行tDCS(图3J)可以增加记忆回忆(图3I)。实验第一天，真假刺激组4个模块的RTs无显著差异(图3 J)。研究阶段7天后，真假刺激组之间的RTs无差异(图3 K)。为了确定记忆效应是否仅与枕神经有关，我们进行了与实验5类似的单词联想记忆任务和参数设置，但现在在第一天的研究阶段，使用了刺激颈部的两种真刺激对照条件，包括三叉神经或第五和第六颈神经。此外，还有真假ON-tDCS组。四组在实验第一天学习的单词数量上没有差异(图4)。比较真刺激ON-tDCS组(左或右)和真刺激对照组(针对头部或颈部)，ON-tDCS组记忆回忆增加(图4 B)。7天之后的记忆回忆与训练期间sAA水平的差异相关(图4C)。实验第一天和7天后，四组间RTs无显著差异(图4D和E)。
图4 ON-tDCS和训练结合可以增强记忆编码2。(C)刺激前后sAA差异和7天后记忆表现的正相关。(F) 7天后记忆回忆与内侧颞叶、前扣带皮层和后扣带皮层的活动增加相关。(G-M)刺激前后警觉性、紧张、抑郁、愤怒、疲劳、困惑、精力的变化。在实验3中，我们已经能够证明，ON-tDCS可以调节内侧颞叶的活动和相位幅度变化，这与任务无关。为了进一步探究ON-tDCS的作用，本实验采集了ON-tDCS前后的静息态EEG数据。先前的研究已经证明，LC放电增强大鼠海马区同步theta和gamma活性，gamma振荡在长期记忆中发挥重要作用，并可能潜在地预测即时回忆。基于这些发现，我们假设On - tDCS将诱导与成功回忆相关的内侧颞叶gamma变化。7天后的记忆回忆与刺激后内侧颞叶皮质、楔前叶和背侧前额叶皮质gamma功率增加显著相关(图4 F)。为了验证ON-tDCS刺激前后的效果不是感觉效应，被试被要求完成视觉模拟警觉性量表(Visual Analogue Scale for alertness, VASa)和情绪状态概况问卷(Profile of Mood States, POMS)。ON-tDCS前后警觉性无显著性差异(图4 G)。对于POMS，紧张、抑郁、愤怒、疲劳、困惑和活力无组间差异(图4H-M)。为了确保刺激特异性地指向枕大神经，即颈髓神经2的背侧初级支，我们在啮齿类动物的枕大神经周围植入一个电极，然后在抑制性回避或物体识别训练后施加刺激。在抑制性回避任务中，动物学习将情境与厌恶事件的发生联系起来，而在物体识别任务中，动物探索和学习物体。训练后立即给予大鼠真或假的枕大神经刺激(occipital nerve stimulation, ONS)。24小时后，对动物进行测试，测试的内容包括进入暗室进行抑制性回避任务的潜伏期，或探索每个物体进行物体识别任务的时间。结果表明，相对于假刺激组，真刺激组在训练24小时后的抑制性回避和物体识别增加(图5,A-D)。
(D、E)习得阶段真假刺激组物体识别时间和抑制性回避的差异。(F、G)保留阶段真假刺激组物体识别时间和抑制性回避的差异。我们通过在训练/编码阶段后立即应用ON-tDCS来交叉验证结果，以避免与学习/表现相关的问题，如唤醒、注意力、感觉或动机，这与学习会巩固记忆神经过程的观点一致。我们使用了与实验5类似的设置。参与者被随机分为三组：训练中的真刺激组和训练后立即的假刺激组，训练中的假刺激组和训练后立即的真刺激组，训练中的假刺激组和训练后立即的假刺激组。在第一次访问期间，不同条件对他们学习的单词数量没有影响(图6 A)。结果显示，相比于训练中和训练后的假刺激组，训练中真刺激、训练后假刺激组和训练中假刺激、训练后真刺激组7天后的记忆回忆都有显著差异(图6 B)。在训练期间或训练后立即应用ONtDCS之间没有差异。7天后的记忆回忆与实验第一天sAA水平的差异相关(图6 C)。刺激后7天的记忆回忆与刺激后内侧颞叶皮质、楔前叶和背侧前额叶皮质gamma功率增加有关(图6 D)。为了验证记忆效应不是由于更好的睡眠模式，我们询问了睡眠质量和参与者在实验第一天后的7天里睡了多少小时。不同组间没有差异(图6E)，睡眠与正确回忆单词之间无相关性(图6 F)。
图6 训练后立即进行ON-tDCS可以增强人类记忆编码。(A)单词联想记忆任务的学习阶段期间或之后的ON-tDCS后的记忆表现差异。(D) 7天后记忆回忆改善与内侧颞叶活动增加有关。(H) Swahili-English词语配对任务7天后记忆表现。在随访研究中，我们使用局部皮肤麻醉剂(利多卡因/普洛卡因)测试这种效应是否由经颅刺激皮质神经元引起，以减少对周围神经经皮刺激的任何潜在影响。这种利多卡因/普洛卡因制剂可以阻断皮肤周围神经的钠通道，从而稳定膜电位并增加触发动作电位的阈值。我们使用与实验5类似的参数设置。使用ON-tDCS进行单词关联记忆任务，在研究阶段结束后7天，未麻醉组的记忆回忆率比麻醉组高(图6 G)。2.10 实验10: 记忆提取阶段的ON-tDCS本研究在测试阶段(提取阶段)使用与实验5相似的设置和刺激参数，考察了ON-tDCS对信息巩固的影响。研究阶段结束后7天后，真假刺激组之间没有差异(图6 H)。这些发现进一步表明，训练后立即刺激枕大神经可以增强记忆。我们的实验结果表明，在所有的实验中，参与者都不能准确地猜测他们是被分配到假刺激组还是真刺激组，这表明我们的假刺激组是可靠的(图7)。
为了检验记忆效应的稳健性，我们对所有检验了行为学效应的试验进行了荟萃分析。这包括了实验4、5、6、7、9。使用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)效应度量来计算单个和整体Hedges的g因子。我们的分析显示，总的效应显著：Z = 6.74, P < 0.001，整体Hedges的g为SMD 1.05。Hedges的g表明较大的效应值。此外，每项研究Hedges的g值的SMD在0.784和1.812之间,这表明所有研究各自都有很强的效应(图8)。此外，Orwin假安全N是37.37（临界g为0.2），Rosenberg假安全N是30.66（临界α为0.05），进一步表明了很强的效应大小。【Hedge’s g: Hedges’g是Cohen d的一种变体，可纠正由于样本量较小而产生的偏差】
图8 荟萃分析 我们的研究表明，ON - tDCS可以通过外周神经系统诱导对记忆的影响，这可能是通过激活包括LC-NA途径在内的脑干核来介导的。我们证明，ON-tDCS可诱导三种相互关联的LC-NA活动指标的变化：瞳孔直径、sAA和ERP。在第二项研究中，我们展示了ON-tDCS调节内侧颞叶皮层的能力，因为theta和gamma振荡之间存在theta和gamma相位幅度耦合。先前的研究已经表明，gamma节律将海马知觉特征和其他脑区感觉、情景信息绑定起来，形成情景表示，而theta振荡用于对这些个体情景记忆表示进行时间排序，并通过额叶皮层对海马体进行自上而下的控制，调节记忆编码。theta和gamma振荡之间的相互作用(即相位-振幅耦合)进一步编码并对记忆表示进行时间排序。总之，我们的研究表明，电刺激通过枕神经上行纤维与NTS中的神经元突触发挥作用，然后投射到LC，促进钠释放，增强与海马的功能连接。与药物治疗方法不同，ON-tDCS提供了持续、特异的刺激，从而有可能特异性改变神经回路，且副作用极小。由于LC-NA途径在记忆、注意力稳定性、反应性和认知储备的调节中起作用，tDCS可以帮助治疗LC-NA功能不足，这将为其在某些脑部疾病中的治疗效果提供解释，包括：注意缺陷多动障碍、创伤后应激障碍、情感障碍、轻度认知障碍和慢性疼痛。研究表明阿尔茨海默症的记忆问题是由于对新信息的无效编码造成的。未来的研究可以测试ON-tDCS是否能在阿尔茨海默病的早期阶段减轻某种程度的记忆丧失和衰退速度，这将是值得关注的，因为迄今为止还没有药物能显著调节记忆功能。对ON-tDCS的研究是一种新的方法，可以有助于解决这一问题。这篇文章探讨了经颅直流电刺激是如何调节大脑活动的。文章通过10个记忆相关的实验，包括动物和人的实验，验证了以下假说：经颅电刺激可以激活枕大神经，并通过激活蓝斑-去甲肾上腺素能通路上调记忆表现。并且，由于学习后巩固作用的增强，枕大神经电刺激以持久的效果调节记忆。由于蓝斑-去甲肾上腺素能途径在记忆、注意力稳定性、反应性和认知储备的调节中起作用，经颅直流电刺激可以帮助治疗相关的功能不足。
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