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也是我眼中的ESMO 2018上第一项重磅研究结果 同日NEJM在线，所以基本参考文章来看。 内容 1 背景 2 方法 3 结果 3.1 患者及试验干预 3.2 无进展生存（PFS）分析 3.3 内部总生存（OS）分析 3.4 缓解率与持续情况 3.5 安全性 4 结论 5 路在何方（会场讨论图） 1背景 l 三阴乳腺癌(TNBC)是临床预后很差的恶性肿瘤，化疗依旧是标准疗法，国际指南上还是支持单药的紫杉或者蒽环类作为一线治疗，估算中位OS保持在18mos或者更少。在三阴患者中，相比于肿瘤细胞，PD-L1更多的表达在肿瘤浸润性免疫细胞上，因此抑制PD-1和PD-L1成为一个可能的治疗策略。 l Atezolizumab可以选择性的靶向PD-L1来阻断与PD-1的互作来扭转T细胞的免疫抑制，单药已经批准用于转移性尿路肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC），同样也在包括TNBC在内的其它实体瘤中显示出安全性和临床疗效。 l 化疗可以促进肿瘤抗原释放以增强免疫检查点抑制后的抗肿瘤效果，而紫杉类还能额外的激活TLR并提升树突状细胞活性，之所以选用白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel），主要是溶剂型紫杉醇在给药前要经历糖皮质激素的脱敏，这被认为会影响免疫治疗的活性。 l Atezolizumab联合nab-paclitaxel的安全性和有效性已经在NSCLC（1b和3期）和TNBC（1b期）的研究中被证实，TNBC的1b数据显示atezolizumab引起的免疫疗效没有在联用nab-paclitaxel后消失。 l 下面介绍IMpassion130研究的结果，atezolizumab+nab-paclitaxel对比安慰剂+nab-paclitaxel一线治疗局部进展或转移型TNBC。 2 方法 l 患者主要入组标准：≥18岁，患有转移或者不可切除的局部进展型三阴乳腺癌，可提供肿瘤样本检测PD-L1表达水平（SP142）；患者可耐受紫杉类单药，先前未接受TNBC的化疗或靶向治疗（早期放化疗结束12个月以上也可入组）；ECOG PS 0-1分。 l 关键排除标准：未治的CNS疾病、自免病史、先前接受过免疫检查点靶向治疗、近期接受过系统性的免疫增强剂治疗以及使用过糖皮质激素或其他免疫抑制剂。 l 试验设计及步骤：基本省略，说几个要点：1）剂量及给药方式：atezolizumab和安慰剂分别840mg，在第1和15天静脉给药；nab-paclitaxel按照100mg 每平方米的身体表面积，在第1、8和15天静脉给药，每28天一个疗程，给药直至进展或者不可耐受的毒性；2）影响学检查：除基线外，前12个月每8周一次，以后每12个月一次；3）终止给药每3个月随访一次；4）主要临床终点：ITT人群和PD-L1阳性人群的PFS和OS,关键次要终点ORR、持续缓解时间、安全性等。 l 统计分析：略（哪位朋友可以推荐基本临床设计和统计相关的书，不是科班，想统性的学习下，如果方便，请后台联系，不甚感激） 3 结果 3.1 患者及试验干预 l 2017.6-2017.5在41个国家的246个中心总共招募了902名患者（即意向治疗人群），38.6%在欧洲、25.5%在北美、16.1%在亚洲、15.2%在拉美、4.7%在澳洲，最终每组随机分配451人； l PD-L1阳性亚组369人占40.1%， l 基线方面：1）两组基线平衡，PD-L1阳性人群的基线总体上也和ITT人群一致；2）一半的患者在新辅助或者辅助治疗阶段接受过紫杉或蒽环类化疗。 l 截止至2018年4月17日，两组仍在接受治疗的人数如下图所示。 注：下文为了方便描述，我按照我的习惯将atezolizumab+nab-paclitaxel 组简称治疗组，placebo+nab-paclitaxel 组简称对照组。 3.2 无进展生存（PFS）分析 l 数据截至之后，中位总随访期12.9 mos（治疗组 vs 对照组：13.0 mos vs 12.5 mos）；治疗组和对照组分别358（79.4%）和378（83.8%）人疾病进展或者死亡。 l ITT人群：治疗组的mPFS比对照组显著延长： 7.2 mos vs. 5.5 months（HR 0.80; 95% CI 0.69 to 0.92; P = 0.002) l 在PD-L1阳性的群组：治疗组74.6%（138/185）、对照组85.3%（157/184）的患者有疾病进展或者死亡。治疗组的疾病进展风险显著降低，两组mPFS：7.5 mos vs 5.0 mos（HR 0.62; 95% CI 0.49 to 0.78; P<0.001）。1年的无进展生存率方面，治疗组也是明显高于对照组：29.1%vs. 16.4% l PFS方面的评估获得中心审查后的确认：ITT人群HR 0.78 [95% CI, 0.67 to 0.91]，PD-L1阳性群体HR 0.63[95% CI, 0.49to 0.81] l 不管是基于分层因素还是其它基线特征定义的亚组，多数亚组中治疗组的PFS均优于对照组（个人观点：不管是ITT还是PD-L1+，局部进展、仅有淋巴结转移、先前未治疗的患者在免疫治疗上获益更大，但是这种过于理想化的TNBC患者在现实中又有多少呢？） ITT群体的亚组分析 PD-L1+群体的亚组分析 3.3 内部总生存（OS）分析 l 数据截至和首次内部分析的时候，ITT群体总共治疗组和对照组分别40.10%（181/451）和46.1%（208/451）的患者已经死亡。两组的中位OS分别：21.3 mos vs17.6 mos (HR 0.84, [95% CI, 0.69 to 1.02], P = 0.08)，没有统计学意义。 l 在PD-L1阳性的群体种，治疗组和对照组分别34.6%（64/185）和47.8%（88/184），还没有做检验，但KM曲线显示中位OS：25.0 mos vs 15.5 mos （HR 0.62, [95% CI, 0.45 to 0.86])。 l 治疗组和对照组分别242 (53.7%)和272 (60.3%)名患者进行后续抗肿瘤治疗，整体上比较平衡。大多数接受化疗，只有4%接受免疫治疗。 3.4 缓解率与持续情况 l ITT群体：研究者测算的试验组和对照组的ORR：56.0% vs 45.9%，其中CR：7.1% vs 1.6%
l PD-L1+群体： 治疗组和对照组ORR：58.9% vs 42.6%，CR：10.3% vs 1.1%
l 另外持续缓解上，ITT群体种，治疗组和对照组的中位持续缓解时间/mDoR：7.4 mos vs 5.6 mos；在PD-L1+群体中两组分别：8.5 mos vs 5.5 mos
3.5 安全性 l 治疗组和对照组分别99.3%（452）和97.9%（438）的患者发生AEs，最常见AEs在两组间无差异，也没有报道发生新的不良事件 l 脱发（Alopecia）是两组最常见的AEs，治疗组中恶心（nausea）、咳嗽（cough）、中性粒细胞减少（neutropenia）、发热（pyrexia）和甲状腺功能减退（hypothyroidism）发生率都比对照组高出5% l 两组3-4级AEs分48.7%和42.2%，最常见的是中性粒细胞减少（neutropenia）、周围神经病变（peripheral neuropathy）、疲劳（fatigue）和贫血（anemia） l 其中3-4级的外周神经病变上，试验组比对照组发生率高：5.5%vs 2.7%
l 试验组和对照组发生严重AEs的比例分别22.8%vs18.3%，治疗相关的严重AEs分别12.4%和7.3% l 因为任何AEs终止治疗的在试验组和对照组分别15.9%和8.2%，其中终止使用atezolizumab和placebo的分别6.4%和1.4%，终止使用nab-paclitaxel的分别15.9%和8.2% l 因为任何AEs降低剂量或中断治疗的在试验组和对照组分别46.9%和40.4%，其中中断使用atezolizumab和placebo的分别30.8%和23.5%， nab-paclitaxel降低记录或中断的分别43.1%和39.3%
l 另外试验组和对照组分别57.3%和41.8%的患者发生特殊不良事件，很容易让人联想到时免疫相关的原因，而两组中3-4级的特殊不良事件分别是7.5%和4.3% l 一共2例5级特殊不良事件发生：试验组1例自免性肝炎，对照组1例肝功能衰竭 l 免疫相关的甲减在试验组的比例高于对照组：17.3% vs 4.3 %，但所有都是1-2级，没有导致治疗终止 l 两组的肺炎发生率不平衡，分别3.1% vs 0.2%，只有1名试验组中的患者是3-4级
l 在与研究方案相关的不良事件中，两组中致死的AEs分别1.3% vs 0.7%，试验组中3例（自免性肝炎、粘膜炎症和感染性休克引起，各1人）、对照组中1例（肝衰竭引起）致死被认为是和治疗方案相关
4 结论 盗用twitter上某位参会者引用讲者的一句话：“This is a PD-L1-positive story.. there’s no benefit that justifies use outside of these patients,”
5 路在何方（图片来自会场讨论部分）
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