【原】【肝胆好医生】谢雯教授：要肝，不“药”肝！

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。

哪些药物可引起药物性肝损伤？药物性肝损伤的危险因素有哪些？药物性肝损伤的临床症状是怎样的？当哪些指标异常的时候，需要警惕药物性肝损伤？药物性肝损伤的治疗原则又是什么？这些你都了解吗？

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专家简介

谢雯

首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任、主任医师、教授，中华医学会肝病学分会委员；北京医学会肝病学分会副主任委员；北京肝病学分会药物性肝病学组组长；国家科技奖励评审专家；国家发改委药品价格评审中心评审专家；CFDA药物评审委员；《中华肝脏病杂志》《肝脏》《临床肝胆病杂志》《中国医刊》《中国临床医生》等多家杂志编委。

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引起DILI的药物有哪些？

目前已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。

DILI的危险因素

DILI临床表现是怎样的？

急性DILI

急性DILI的临床表现通常无特异性，潜伏期差异很大，可短至一至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭（ALF）或亚急性肝衰竭（SALF）。

慢性DILI

慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等，少数患者还可出现肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）及肝脏肿瘤等，SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。

DILI诊断要点

DILI诊断成立必须同时具备：

服药史、肝损伤、药物与肝损伤之间的因果关系。

排他性诊断：排除其他疾病

DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。

下列情况应考虑肝组织活检：

▪经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是自身免疫性肝炎（AIH）仍不能排除时；

▪停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；

▪停用可疑药物1-3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；

▪怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；

▪长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。

DILI如何治疗？

DILI的基本治疗原则：

▪及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；

▪应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

▪根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

▪ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

停药标准：

 多数情况下血清ALT或AST升高≥３ULN而无症状者并非立即停药的指征。

为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：

（１）血清ALT或AST＞８ULN；

（２）ALT或AST＞５ULN，持续２周；

（３）ALT或AST＞３ULN，且TBil＞２ULN或INR＞1.5 ；

（４）ALT或AST＞３ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和（或）酸性粒细胞增多（>5%）。

药物治疗：

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