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2020年5月29日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会大幕开启，众多重磅研究重要成果发布。艾氟替尼作为国内第三代EGFR TKI，其Ⅱb期研究荣登本次ASCO大会海报展示环节（摘要号9602）。艾氟替尼的研发背景和临床疗效如何，以及对未来国内药物研发有哪些促进和启示？ 【肿瘤资讯】邀请到中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、上海市胸科医院韩宝惠教授、首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授，为大家解读。 靶向治疗颠覆NSCLC传统治疗模式，EGFR TKI“三代同堂” 石远凯教授：肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，主要包括小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。根据患者基因表达状态的不同，NSCLC被划分为了表皮生长因子受体基因敏感突变型（EGFR突变）和EGFR野生型，其他还包括间变淋巴瘤基因突变阳性/阴性等。我国患者的EGFR突变率高于西方患者，约占NSCLC患者群体的50%，因此，EGFR TKI的出现为我国此类患者的治疗带来了更多获益可能。 但是，不论是第一、二代EGFR TKI，患者接受治疗后的耐药问题不可避免。其耐药机制非常复杂，最主要的因素是EGFR T790M突变。当患者使用第一、二代EGFR TKI后出现耐药或疾病进展，可以再次给患者进行基因检测，若患者携带T790M耐药突变，那么使用第三代EGFR TKI可以让此类患者持续获益，控制病情。 韩宝惠教授：自从2005年第一代EGFR TKI吉非替尼的IPASS研究问世以来，靶向治疗对于驱动基因阳性晚期NSCLC占据优势治疗地位。十五年来靶向治疗经过了飞速的发展，针对EGFR突变已经出现三代药物，治疗方案亦从过去的单药治疗发展到多种的联合治疗。靶向治疗在肺癌领域的进展迅速，令人惊喜和兴奋。 张树才教授：脑转移也是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者容易出现的重要进展模式，目前的治疗仍以传统的局部放射治疗联合全身的EGFR TKI治疗为主。全身治疗的EGFR TKI中，目前三代药物治疗脑转移的优势最为明显。 第三代EGFR TKI艾氟替尼破茧成蝶，治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC媲美奥希替尼 石远凯教授：既往，我国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者使用的都是跨国制药企业生产的EGFR TKI，耐药后亦使用进口的第三代EGFR TKI，可能存在着种种的不便利和不可及问题。在该背景下，艾氟替尼的临床研发正式拉开帷幕，进行了Ⅰ期剂量爬坡试验、Ⅱ期剂量拓展试验和Ⅱb期临床注册试验。现在，Ⅱb期临床试验结果已经在2020年ASCO大会公布，艾氟替尼在对第一、二代EGFR TKI耐药的NSCLC患者中，展示出良好的疗效和安全性，为此类患者提供了新的治疗选择。 韩宝惠教授：艾氟替尼是我国原创的、具备自主知识产权的第三代EGFR TKI。在艾氟替尼Ⅱb期临床研究中，入组了220例经过一/二代EGFR TKI治疗后进展，并且耐药机制均为EGFR T790M突变或原发性T790M突变的晚期NSCLC患者，初步研究结果显示，艾氟替尼治疗的客观缓解率（ORR）为74.1%。同样奥希替尼作为后线治疗的AURA17研究显示，其ORR只有62%，艾氟替尼的短期缓解率数据亮眼。在已经耐药的几乎为后线治疗情况下，艾氟替尼的无进展生存（PFS）还能达到9.6个月，这也是非常好的疾病控制效果。因此，从疗效而言，艾氟替尼完全可以和进口的奥希替尼媲美。国产药物的研发在紧跟国际新药的道路上，又迈出了坚实的一步。 其次，艾氟替尼对于脑转移的治疗效果亦非常不错，根据报道的数据，对于中枢神经系统（CNS）转移亚组，艾氟替尼的CNS PFS达到了11个月，这是一、二代EGFR TKI难以企及的疗效。因此，艾氟替尼对于克服脑转移能够发挥更大的作用。另外，新药研究必须达到疗效和安全性的平衡，使患者在服药期间生活质量不下降，毒副作用不明显，我认为艾氟替尼达到了这一要求。研究显示，艾氟替尼3级及以上的毒副反应发生率极低。 总体而言，艾氟替尼作为国产第三代EGFR TKI，具备良好的有效性和安全性，可以作为进口药物的替代和市场的补充。目前，艾氟替尼仅用于二线治疗，一线治疗也在进行相关的探索性试验，我认为艾氟替尼应用前景广阔，未来将在EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗领域发挥更大作用。 Ⅰ、Ⅱ期研究脚踏实地，艾氟替尼高效低毒，临床应用前景广阔 石远凯教授：自从2016年12月份启动了Ⅰ期剂量爬坡试验，之后的试验均顺利进行，几乎未绕弯路。这让研究者真实体会到我国医生的临床研究水平正不断提高。在整个艾氟替尼研发的过程中，所采取的研究标准既与国际标准一致，又符合国家药政主管部门对临床试验的要求。在完成Ⅱb期临床试验之后，后续还会开展系列的更多临床研究，包括艾氟替尼和第一代EGFR TKI头对头比较的一线治疗研究、针对特殊适应证的研究等。期待在后续的临床研究中能够有新的突破，让患者获益持续更大化。 韩宝惠教授：艾氟替尼的相关研究报道已在今年年初成功发表在JTO杂志上，又荣登ASCO学术平台展示，在此祝贺石远凯教授团队和艾力斯，取得了令人鼓舞的成绩。如前所述，艾氟替尼不论是ORR、PFS、亚组分析等，均不逊色于进口的奥希替尼，甚至在部分指标上颇具优势。从医患角度而言，国产的药物将增加治疗选择，不仅低毒，而且有效，患者手中又有了新选择，医生手中又有了新武器。在将来的相关疾病治疗领域，艾氟替尼将为患者带来令人欣喜的获益。 张树才教授：艾氟替尼作为拥有我国自主知识产权的第三代EGFR TKI，其在Ⅱa和Ⅱb期临床研究中显示出出色的临床效果。2019年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）大会上公布了艾氟替尼的Ⅱa期研究数据，艾氟替尼对130例一线经治后T790M耐药突变患者，有效率和安全性都较好。今年ASCO大会上，艾氟替尼公布了Ⅱb期的重磅研究成果。该研究共220例患者入组，首都医科大学附属胸科医院作为主要的参与单位也入组了非常多患者，只要患者存在T790M突变，使用艾氟替尼的疗效都极为亮眼，疾病控制时间和PFS都非常长，安全性和耐受性较好。因此，艾氟替尼作为第三代EGFR TKI，具备非常好的开发和应用前景。 艾氟替尼的未来探索方向——一线、联合、加量 张树才教授：第三代EGFR TKI除了对T790M耐药突变有非常好的疗效，对EGFR敏感突变也有很好的抑制作用。因此，接下来应重点展开第三代EGFR TKI艾氟替尼一线治疗的研究，包括与传统一、二代药物随机对照的前瞻性研究，以及与其他治疗模式的联合治疗探索。可以探索艾氟替尼联合贝伐珠单抗等抗血管生成治疗或化疗，以进一步加强疗效。 晚期NSCLC患者中，脑转移的发生比例约为50%。对于这类患者的治疗，主要有两种策略。其一，临床前研究显示，第三代EGFR TKI在脑脊液中的浓度高于一、二代药物，因此，对基线合并脑转移的患者，采用第三代EGFR TKI可以产生更强的治疗和预防效果。同时，再联合其他治疗方式，可以增加脑部的局部治疗效果。其二，可以探索第三代EGFR TKI加量应用于脑转移患者。目前，艾氟替尼的推荐剂量与进口的奥希替尼相同，均为80mg，但是对于第三代EGFR TKI而言，80mg和160mg都处于其安全窗，160mg在脑脊液中的药物浓度更高，对局部病灶的控制力度可能更大。未来，可以进行相关的前瞻性研究予以证实。 总体而言，艾氟替尼在EGFR T790M耐药突变患者显示出良好的疗效，期待尽快进入临床应用。下一步我们将开展更多一线治疗的研究探索，使更多患者有机会使用更理想的治疗药物。无论是一线治疗EGFR敏感突变或二线治疗EGFR T790M突变晚期NSCLC，第三代EGFR TKI将在这类患者的整体治疗策略中占据主导地位。 我国抗癌新药研发的愿景 石远凯教授：近年来，我国本土制药企业的药物研发已经进入了快速发展的新时期。自从2008年国家重大新药创制、重大科技专项设立以来，经过十余年的不懈努力，我国制药的创新能力和整体研发能力都有了巨大飞跃，特别是在党的十八大、十九大以后，在建设健康中国的宏伟计划下，我国的制药能力呈现不断增强的趋势。从国家药品监督管理局的药物临床试验公示平台所公布的信息中可以看到，2013年1月1日～2019年12月28日期间在该平台注册的抗肿瘤药物的临床试验已接近1700项，其中80%是由我国本土制药企业发起的。因此，我国本土制药企业的药物创新能力已经得到了很大的提升，不论是分子靶向药物、免疫药物或其他新型的治疗方法都在不断发展，部分药物已经上市，为中国患者提供新的治疗选择。未来，随着我国本土制药企业研发能力的不断提高，中国患者亦能通过相对低廉的价格，享受到与国际先进水平媲美，甚至更佳的药物治疗。 专家介绍 
肿瘤学博士 肿瘤内科主任医师 博士研究生导师 
上海市领军人才、优秀学科带头人 
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科主任 艾力斯医药2004年成立于上海张江高科技园区，是一家长期专注自主研发创新药的高新技术企业。公司以科技关爱生命为发展理念，致力于推出疗效确实、市场最优的创新药物。公司成立15年来，在重大疾病领域如抗高血压、抗肿瘤等领域已完成60多项海内外专利授权和多项新药申报，并获得国家“863”计划、重大新药创制专项支持，在创新化合物研究方面取得了一系列令人鼓舞的成果。2012年成功研发拥有国内首个自主知识产权的1.1类抗高血压药物阿利沙坦酯，获得新药证书。 在研核心产品第三代EGFR抑制剂甲磺酸艾氟替尼，是艾力斯医药独立研发并拥有自主知识产权的1.1类新药，临床前研究、临床研究连续获得国家重大新药创制专项立项支持。艾氟替尼用于治疗EGFR T790M耐药突变或EGFR敏感突变的非小细胞肺癌，临床前研究和临床研究结果表明，其有效性和安全性优异，并显示出与同类产品的特色差异，具有成为同类最佳产品的潜力。艾力斯医药经过15年创新人才、创新平台和创新文化的积累，已形成了持续研发新药的高效创新体系，未来公司将聚焦于抗肿瘤领域，目标发展成为集创新药物研发、产业化和商业化为一体的市场竞争力强的现代医药企业。 排版编辑：肿瘤资讯-Chelsea |
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