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策略3：外用他克莫司（FK506）启动黑素生成 他克莫司（FK506）是一种非甾体抗炎药，在移植患者中常用作全身性抗排斥药物，在20世纪90年代首次用作治疗特应性皮炎的局部疗法，2003年的一组白癜风患者在每日两次外用0.1%他克莫司软膏治疗后出现完全色素沉着。这种治疗方法的安全性和有效性已在许多临床试验中得到证实。2012年，Lan等人研究了他克莫司对白癜风患者色素沉着途径的作用机制。增加FK506浓度处理角质形成细胞，收集上清液处理黑素细胞或成黑素细胞。他们发现治疗后黑素细胞的生长和增殖增加。经FK506处理后，角质形成细胞向培养上清中释放的干细胞因子也显著增加。这些发现提示该化合物在促进黑素细胞增殖和黑素生成方面具有双重机制。 2006年，Kang和Choi54进一步研究了FK506在黑素生成和黑素细胞增殖中的双重作用。FK506处理人黑素细胞后，黑素含量和酪氨酸酶活性均升高。该小组还使用划痕试验来评估黑素细胞的迁移，结果表明，与对照组相比，用FK506处理的细胞在划痕处的缝隙闭合率明显更高，支持他克莫司刺激黑素细胞迁移的能力。因此，FK506可用于烧伤色素减退，因为它可以刺激病变内已经存在的黑素细胞，并促进邻近黑素细胞的迁移。 Cavalié等人关注他克莫司在长期随访期间维持皮肤色素再沉积的能力。这项研究表明，在重新着色和每周两次局部应用0.1%他克莫司6个月后，治疗组只有27%的患者退化为脱色皮肤，而对照组有48%的患者退化。进一步研究了FK506对人黑素细胞的影响，证明当FK506刺激时，总黑素水平增加。Jung和Oh57还证明FK506促进黑素细胞成熟，增加黑素细胞内的黑素含量和酪氨酸酶水平，并增强角质形成细胞对黑素小体的摄取。Jung和Oh57使用蔗糖分级和pH敏感染料分离黑素小体，并通过成熟度评估这些终点。 不幸的是，大规模的研究使用他克莫司作为单一疗法，以实现再色素缺乏。此外，当使用他克莫司治疗色素减退时，明显的色素减退通常需要数月的治疗，最近2017年的一项研究表明，只有白癜风患者在每天服用两次0.1%他克莫司软膏6个月后才出现明显的色素减退。FK506因此必须长期使用，通常每天两次，直到重新着色，然后每周两次，以防止色素沉着消退。最终，对于低色素HTS患者，必须测试和优化再色素反应和必要的治疗时间，如果不需要更多的侵袭性治疗，如NDPα-MSH或MKTP，则可能是患者的一种选择。 未来研究的建议 根据所回顾的证据，我们提出烧伤疤痕低色素区的最佳治疗策略是使用α-MSH的合成类似物进行异位治疗，使用部分烧蚀激光辅助给药刺激黑素细胞产生黑色素（图4）。尽管大多数研究已经评估了NDPα-MSH作为人类缓释植入物的安全性和有效性，但我们建议将激光辅助药物递送作为该肽的载体，从而实现对HTSs低色素区的靶向治疗。部分烧蚀激光辅助给药可能不是该化合物的唯一给药方法。MKTP已经成功地利用微晶磨皮术将细胞输送到表皮/真皮交界处。NDPα-MSH可用于长时间启动黑素生成，有利于作为一个更明确的选择治疗色素减退疤痕。此外，我们的实验室已经证实在色素减退的疤痕中存在黑素细胞，这一事实支持了这种黑素细胞刺激疗法。在高温超导烧伤模型中应用该化合物评价其疗效是可行的。 为了使上述治疗方法成为实际和立即临床应用的选择，必须首先完成这一主题的转化研究。幸运的是，有类似人类疤痕色素异常的低色素疤痕动物模型（图1）。红色杜洛克猪HTS模型在大体、细胞和分子水平上与人类HTS最为相似。60杜洛克猪的切除伤口会导致色素不良的疤痕，非常适合继续进行实验。色素减退区域内黑素细胞的存在应通过使用多种黑素细胞标记物以及使用原代细胞培养在体外观察和操纵细胞来证实。树突状细胞必须在培养基中生长，并且它们对α-MSH和NDPα-MSH或类似的色素沉着诱导物的反应必须得到证实。烧伤疤痕内色素沉着的异质性是其治疗的一个挑战性方面。在用黑素生成诱导剂治疗色素减退时，疤痕有可能变成色素过多。必须测试适当的NDPα-MSH浓度和剂量以减轻这种风险。这些实验将是第一步，在确定治疗策略具体低色素烧伤疤痕，目前正在我们的实验室进行。使用上述疗法的一个有希望的方面是，它可以由烧伤外科医生、整形外科医生或皮肤科医生进行。这种治疗模式可以类似于局部烧蚀疗法所建立的框架，因为激光是由皮肤科医生发明和测试的，现在被皮肤科医生、整形外科医生和烧伤外科医生等使用。 结论 对于烧伤提供者来说，治疗色素不良的烧伤疤痕是一个重大的挑战，在文献中还没有完全解决。低色素性病变可以用MKTP手术治疗，激光辅助给药合成色素沉着诱导剂（如NDPα-MSH）的侵袭性较小，或局部应用他克莫司的无创性治疗
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