【原】张凌教授：十问十答，击破继发性甲旁亢管理误区

临床中，对于慢性肾脏病常见并发症-继发性甲状旁腺功能亢进的治疗、相关药物的使用和调整，您是否已经了然于心、胸有成竹？或是仍存有疑虑、踌躇不前？

何时首选西那卡塞？严重继发性甲旁亢如何管理？西那卡塞与手术的主要区别是哪些？肾移植后三发性甲旁亢如何管理？

本期内容，协和麒麟医学邀请中日友好医院张凌教授，通过十个问题，提纲挈领地将您可能的疑问逐步击破~

第一，是不是PTH高了首选西那卡塞呢？

强调一定要结合甲状旁腺激素（PTH）、透析前血钙和血磷、以及是否已存在心血管或异位钙化，共同判断是否使用西那卡塞。根据个人的观点，PTH超过300pg/ml，透析前血钙超过2.2mmol/L可以首选西那卡塞治疗；透析前血钙超过2.4mmol/L必须首选西那卡塞治疗。

已存在高磷、高钙血症的患者，如果继续使用维生素D及其类似物会造成血钙、血磷的进一步升高，增加血管钙化风险。

第二，严重继发性甲旁亢如何管理？

根据个人经验，严重的继发性甲旁亢（通常指PTH超过800pg/ml以上伴血钙超过2.4mmol/L），可以首选甲状旁腺切除术，也可以选择西那卡塞治疗，初始用药还是主张西那卡塞单药应用，根据用药后血钙血磷的变化，在需要的情况下，联合活性维生素D（帕立骨化醇或骨化三醇类）使用。

不管血磷高或者低都可以使用西那卡塞，但是过高的血磷下，即使使用帕立骨化醇也是不利的，个人观点1.8mmol/L以上的血磷就要慎重选择帕立骨化醇，此时应该先积极应用非钙磷结合剂治疗。

第三，西那卡塞被称为“药物性甲状旁腺切除术”，是否也要参照手术指征，在PTH800 pg/ml以上再使用？或者在维生素D治疗无效后，作为“挽救性治疗”使用？

这个观点是错误的，如果PTH达到1000 pg/ml以上，使用西那卡塞很难在短期内将PTH降至目标范围，部分患者可能最终还得需要手术治疗。因此强调继发性甲旁亢要早治疗，早获益，PTH>300pg/ml就可以使用西那卡塞介入，在PTH、钙、磷达标的同时，避免心血管事件和骨骼异常的发生，实现更好的临床获益。

第四，西那卡塞剂量如何调整？

西那卡塞使用期间的用药调整，强调PTH、血钙、血磷的频繁监测，根据指标变化调整。

初始使用和剂量调整后建议一周监测血钙、维持期每两周（至少每四周）监测血钙和血磷。

如果患者使用1-2个月后PTH没有明显降低，血钙不降低或者轻微降低，可以考虑增加西那卡塞剂量，每次增加25mg。加量后的所有药物也需每天固定时间一次服用，不要早晚分开服用，而且建议晚上、而非早上服药。

因早晨服药可能对当日透析的化验指标产生干扰，尤其是抽血那天早晨最好不要服药，注意抽血的时间和服药的时间最好间隔8-10小时以上，才能准确反映PTH的真实水平。

调整用药的原则是参照JSDT九宫格（图1），调整西那卡塞、活性维生素D及磷结合剂的使用或剂量，同时注意一些饮食的控制，尤其是对高磷血患者，限制摄入高磷饮食。

图1.JSDT九宫格（点击图片进入计算公式）

但是随着继发性甲旁亢的治疗，升高的PTH得到有效降低后，骨骼的高转运状态得到控制，一部分钙和磷会进入到骨骼，帮助骨骼恢复正常转运状态，此时血钙血磷都会有一定程度的下降，升高的碱性磷酸酶也会逐步往正常水平变化，患者骨痛等临床症状也都会得到改善，这些表现也是治疗成功的标志，类似于甲状旁腺切除术后的表现。

第五，为什么有些患者使用了西那卡塞以后，PTH不但没有下降，反而还升高呢？

影响PTH的因素有很多，PTH水平除了会受到血磷、血钙水平的影响，甲状旁腺腺体情况也是重要的影响因素：如果加用药物时甲状旁腺腺体已出现自主增生、甚至腺瘤，可能出现药物治疗效果不尽人意的情况，此时应该做甲状旁腺超声检查。

如果出现在使用西那卡塞之后PTH水平不降反升的情况，可以考虑是否血磷控制欠佳或超声检查甲状旁腺是否出现增生；对于一些之前持续使用活性维生素D及其类似物、突然换为单用西那卡塞的病人，药物的变化也有可能造成PTH的波动。另外，初次使用西那卡塞的病人需要从最小剂量开始使用，在剂量调整期出现PTH水平上升，可能是需要调整剂量的一个信号。西那卡塞应用以后，部分患者使用一段时间，如2-3个月以后才会出现PTH的明显下降，所以要及时的调整药物剂量，耐心治疗，等待指标的明显走向。

第六，西那卡塞引起的不良反应怎样处理？

西那卡塞在不同患者间存在一定的个体差异，常见不良反应是低血钙和胃肠道不适反应。

西那卡塞治疗导致的低钙血症，多数是无症状、可自发缓解的。2017KDIGO指南更新，强调避免高钙血症及个体化对待和处理低钙血症，建议对于轻度、可耐受、无症状的低钙血症，无需积极纠正，以避免增加钙负荷。若血钙浓度低于2.0mmol/L，需联合应用骨化三醇或碳酸钙等药物进行治疗。

胃肠道副作用在少部分患者中较为明显，有些患者会过一段时间可以耐受，较为明显的胃肠道不适建议在晚餐后或随晚餐服用，或者加用胃肠道保护药物等，需要个体化根据患者的反应来进行调整。

第七，西那卡塞是药物性的甲状旁腺切除术，是不是能够完全代替手术治疗呢？

个人经验来看，对于严重的、如2000pg/ml以上的PTH，可能只有极少数的患者通过西那卡塞可以控制，所以对于药物治疗无效、符合手术指征、临床症状过于严重（严重骨痛、瘙痒、骨骼变形、碱性磷酸酶明显增多等）的病人，可以选择更快奏效的甲状旁腺切除手术治疗，如果病人因为各种原因无法手术，选择大剂量的西那卡塞通常也可以达到疗效，但是要密切地追踪。

关于西那卡塞的大剂量使用，我注意到，在国内很少有患者用到每日75毫克（3片）以上的剂量，但临床中对于PTH超过1000pg/ml以上、小剂量治疗一段时间指标控制不佳的患者，可能需要逐步加量、最大剂量为每日100毫克（4片）。在美国，患者最大使用剂量为180mg(30毫克/片*6片)。所以如果患者不愿手术，或不适用手术，可以考虑大剂量的应用，但是会带来药费增高、以及可能出现胃肠道副作用，需与患者充分沟通。

第八，西那卡塞与手术的主要区别？

西那卡塞被称为“药物性甲状旁腺切除手术”，指的是它能达到手术一样的降钙降磷降PTH效果。然而与手术不同的是，相对手术降PTH效果的“立竿见影（术后PTH、血钙急剧降低）”、“一劳永逸（术后不用长期服药、但可能会复发）”，使用西那卡塞一段时间、将指标管理理想后，不能突然完全停止应用，因为西那卡塞的作用机制为作用于甲状旁腺细胞的钙敏感受体、抑制PTH分泌，突然停药会出现指标反跳，需要长期使用。但相对手术的优势是，不会造成手术后的骨饥饿综合征、也不存在永远性低PTH的风险，相对手术更容易调整控制、也不存在手术带来的麻醉和外科风险。

如果患者PTH达到500-800pg/ml以上，可能需要长期使用西那卡塞，停药机率很低，只有这样才能够更好的控制继发性甲旁亢，达到钙、磷、PTH同时达标、避免心血管钙化和骨折等并发症，需要做好打持久战的思想准备。

第九，甲旁亢手术后复发如何处理？

甲旁亢手术后有一些病人仍存在持续性甲旁亢，此时低血钙、低血磷、但PTH仍偏高。因患者血钙较低，此时不适合启用西那卡塞，建议先使用活性维生素D治疗，一方面降低PTH，另一方面升高血钙。当血钙超过2.2mmol/L后开始考虑加用西那卡塞治疗。通常术后复发的患者，因甲状旁腺组织已经明显减少，加用西那卡塞治疗、相对没有做过手术的患者，更容易达到继发甲旁亢的理想控制，调药的策略跟术前一样，也参照JSDT九宫格的思路来调整。

第十，肾移植后的三发性甲旁亢如何界定和管理？

这类病人在临床中越来越常见，通常肾移植前PTH水平高于500-800pg/ml以上（也有少数病人PTH在300-400pg/ml），没有将PTH管理到理想范围就进行了肾移植手术，肾移植后一年里仍存在持续性的血钙增高、血磷降低，PTH虽然下降，但是没有达到正常人水平。若肾移植后一年血钙在2.5mmol/L以上，血磷在0.8mmol/L以下，甲状旁腺激素在90pg/ml以上，这样的状态，即可认为是三发性甲旁亢，这会影响移植肾功能，甚至导致肾脏的钙化或者结石、导致骨质疏松、也有心血管钙化的风险，所以应该积极处理。

肾移植后的三发甲旁亢，首选治疗策略是甲状旁腺切除手术，通常术式是次全切除或者是全切除加前臂移植手术。其次就是西那卡塞治疗，我有很多成功的治疗病例，用西那卡塞效果还是非常不错的。但目前医保报销限定为西那卡塞治疗透析患者的继发性甲旁亢，所以肾移植后的三发甲旁亢无法使用医保报销、需要自费使用，因此需要跟病人进行充分沟通。虽然目前有很多文献报道西那卡塞用于三发性甲旁亢，且临床中也积累了丰富经验，但此时是超说明书使用，需要与患者充分沟通，患者知情同意后再应用。