CKD血管钙化的发生及其诊治

心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者致死的主要原因，超过50％的高龄透析患者死于CVD，其风险比普通人群高出20-30倍。临床研究提示40％～60％的CKD3-5期患者存在冠状动脉和主动脉的钙化，而CKD5期患者的钙化率高达80％～90％。临床组织学和影像学研究表明，CKD5期患者在发生心血管事件之前即有广泛的血管钙化，其血管和瓣膜钙化程度较普通人群更加严重。血管钙化已成为CKD患者全因死亡率的独立危险因素。因此，充分认识血管钙化的危险因素，早期发现血管钙化，并采取有效的防治措施，对于降低CKD患者CVD的病死率具有重要的临床意义。

血管钙化指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变，是CKD-MBD的重要组成部分。既往认为，血管钙化是一个被动的、退化的、不可避免的终末过程；现在认为，血管钙化是一个主动的、可调节的、可治疗和预防的过程。CKD患者血管钙化可以分为营养障碍型钙化和调节型钙化，其中调节型钙化又能分为内膜钙化（AIC）、中膜钙化（AMC）和混合型。CKD血管钙化是多因素参与调控的复杂生物学过程，其机制包括钙磷代谢紊乱致病学说、异位成骨学说、促钙化物质-抑钙化物质平衡失调学说、血管基质重塑学说等。

血管内膜钙化与中膜钙化

血管钙化与钙磷代谢紊乱

应对血管钙化，首先要对CKD患者进行血管钙化的危险因素评估和处理，其一般危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等；CKD-MBD相关的危险因素包括高磷血症、高钙血症和SHPT—或称为钙磷代谢紊乱。

钙磷代谢紊乱导致血管钙化

2017年KDIGO慢性肾脏病骨与矿物质紊乱指南更新提出，CKD3a-5D期患者中，钙磷代谢紊乱的治疗应根据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑；以降低过高血磷，维持正常血钙水平为目标；对于CKD 5D期需要降低PTH的患者中，建议分别或联合使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物。

拟钙剂-西那卡塞

西那卡塞是全球第一个被批准上市的钙敏感受体激动剂，协和发酵麒麟（中国）制药有限公司生产的盖平（盐酸西那卡塞片）已入选2017国家基本医疗保险药品目录，2017年7月即可行医保报销。西那卡塞能通过激活甲状旁腺中的钙受体，有效降低PTH及血钙、血磷，改善骨代谢，减轻甲状旁腺增生、血管钙化和钙化防御。

动物实验中，使用西那卡塞能减轻尿毒症小鼠中层血管钙化和血管平滑肌细胞（VSMC）增殖。临床上使用西那卡塞治疗血液透析患者的继发性甲旁亢，发现其可降低患者甲状旁腺素、血磷和血钙，同时能减轻血管钙化的发展。

ADVANCE研究（N=360）为首个观察拟钙剂钙（西那卡塞）对维持性血液透析患者冠状动脉钙化作用的RCT研究，其受试对象为伴有继发性甲旁亢，iPTH>300pg/ml，CAC评分>30，血钙≥8.4mg/dl的血液透析患者。所有受试者随机分为两组：标准治疗组（灵活剂量的活性维生素D治疗）和西那卡塞 标准治疗组。

结果显示52周后西那卡塞组和维D制剂组冠状动脉钙化评分分别较基线上升22%和30%（p=0.009），此外，西那卡塞组主动脉瓣钙化评分显著优于维D制剂组（Agatston评分：6% VS 52%， p=0.014； 容积积分：9% VS 35%， p=0.035）。这些结果表明西那卡塞（拟钙剂）可以有效延缓CKD患者心血管钙化的趋势。

ADVANCE研究显示西那卡塞具有延缓心血管钙化进展的趋势

ADVANCE研究显示西那卡塞改善钙磷代谢

 另一项大型RCT临床研究EVOLVE（N=3883）结果也显示，西那卡塞组中位iPTH、中位血清钙、中位血清磷酸盐、中位CaxP乘积等参数显著优于对照组。此外与对照组相比，西那卡塞组血清FGF23下降≧30%和≧50%的比例明显更高（64% Vs 28%）（50% Vs 15%）（p<0.001），提示西那卡塞显著降低患者血清FGF23水平，并验证了降低FGF23水平与降低心血管死亡风险等事件的显著相关性。

盐酸西那卡塞一般耐受性良好，两个最常见的不良反应是低钙血症和胃肠道反应。低钙血症一般无症状，需要监测血钙水平，通过调整透析液钙含量或使用含钙的磷结合剂、活性维生素D或降低西那卡塞的剂量缓解。总体来讲，西那卡塞安全性高，不良反应少。

目前已经有较多流行病学证据表明钙敏感受体激动剂对肾性骨病的治疗具有更广泛的益处，随着西那卡塞纳入国家基本医疗保险药品目录，日后可能有效改善CKD患者预后，不断提高患者生存质量。