【原】三种药物联合治疗高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）

医伴旅 2021-03-05

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对于高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，在CLL2-GIVe二期试验中，一个三种靶向药物联合的一线治疗方法取得了令人鼓舞的结果。

德国乌尔姆大学医院的Henriette Huber医生在报告里提到，41例TP53基因突变和/或17p染色体缺失的未经治疗的CLL患者，接受了由奥比妥珠单抗（obinutuzumab，Gazyva）、依鲁替尼（Imbruvica，ibrutinib）和维奈托克（venetoclax）组成的GIVe方案，最终检测的完全缓解率为58.5%，在18.6个月的中位随访中，33名患者微小残留病呈阴性反应。

她在欧洲血液学协会的虚拟年会上发表演讲时说：“GIVe方案是高危CLL患者的一个很好的一线治疗方法。”

她说，该联合用药的总体安全性是可以接受的，但她补充说，“一些更高级别的感染值得关注。”试验中3级或更高级别的感染率为19.5%。

合理原理（含警告）

另一个值得关注的不良反应是这个相对年轻的患者群体（中位年龄为62岁）的房颤发生率，加利福尼亚州杜阿尔特市希望城的Alexey Danilov博士指出，他对MDedge的研究发表了评论。

他指出，第二代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂如阿卡替尼（阿卡拉布替尼，acalabrutinib，Calquence）可能比起CLL2-GIVe试验中使用的BTK抑制剂依鲁替尼，能降低心房颤动的风险。

但Danilov博士提到，总的来说，这种药物联合的原理是合理的。

他说：“与其他没有突变的患者相比，17p缺失或TP53突变的患者的医疗需求一直没有得到满足，因此在所有CLL患者中，他们可能是最适合这种疗法的。”

他说，携带这些基因突变的CLL患者对新疗法的临床反应率较低，通常对化学免疫疗法的反应不好。

“现在的问题在于，是同时使用这些药物，还是采用序贯策略——先用一种药物，然后复发时再使用另一种，哪种办法更好，显然这项试验并没有解决这个问题。”，他说。

三种靶向药

试验团队招募了41名TP53基因突变和/或17p染色体缺失的未经治疗的CLL患者，其中24名男性，17名女性，他们器官功能正常（肌酐清除率大于50ml/min），中位年龄为62岁（35-85岁），其中78%患有Binet B或C期疾病，累积疾病评分量表（CIRS）的中位数为3分（范围0至8）。

所有患者均接受此联合用药治疗6个月。在第1周期的第1、8和15天以及第2-6周期的第1天，给予CD20抑制剂奥比妥珠单抗（obinutuzumab）1000mg。从第1周期的第1天开始，每天给予BTK抑制剂依鲁替尼（ibrutinib）420mg。B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂维奈托克（venetoclax），从第1周期的第22天开始，在5周内增加到400mg/天，直到第12周期结束。

在第12周期结束时进行的影像学检查，以及2个月后进行的骨髓活检作为最终检测，如果患者在最终检测时达到完全缓解（CR）或血细胞计数恢复不完全的完全缓解（CRi）（依据国际研讨会制定的CLL标准），就将在第15周期开始时停止依鲁替尼（ibrutinib）给药。没有实现CR或CRi的患者将继续服用依鲁替尼（ibrutinib）直到第36周期。

可喜结果

41名患者中，除3名外，其余均到达了最终检测阶段。有效性和安全性分析中包含了全部41名患者。

最终检测中的CR/CRi率为本试验的主要终点，其中24名患者（58.8%）实现CR/CRi，14名患者（34.1%）实现部分缓解。

无法进行评估的3名患者中，2名患者死亡（1名死于卵巢癌，追溯发现其在登记时就患有卵巢癌，另一名患者在第9周期死于心力衰竭），第3名患者在第10周期决定退出试验。