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背景 在过去的十年里，我们在治疗晚期恶性疾病方面取得了巨大的成就。尽管这些益处并不适用于所有的癌症，而且治愈仍比较少见，但是基于客观重大的临床试验结果，肿瘤学家有更多的分子靶向和免疫治疗策略。 不幸的是，尽管监管部门加快了对有效治疗策略的批准，但我们仍然看到同行评审文献中的报告报道在3期随机试验中总体生存（OS）益处不多。例如，最近的一份报告审查了2000年至2016年间FDA对抗癌药物的批准，并得出结论，尽管这些药物引起了“实质性的肿瘤反应”，但它们……中位总生存期仅延长了2.4个月。” 即使监管部门批准无进展生存（PFS）为试验的有效终点，例如晚期卵巢癌的抗肿瘤治疗，一些人继续质疑这一结果能否可以作为OS的可靠替代物。这次讨论未能承认许多癌症的慢性疾病性质不断增多的相关性，以及一旦个别患者在某一临床试验中停止治疗，多种治疗方案的潜在实质性影响。 举例 几个案例强调了这一点。为监管而进行的两项二线卵巢癌化疗试验（分别于1999年和2007年开始）的结果具有相同的合格（和不合格）标准，并包括相同的卡铂/吉西他滨化疗治疗组。尽管交叉试验比较必须始终谨慎进行，值得注意的是，这些试验进行了仔细的监测（按照监管机构的要求），并产生了基本相同的中位PFS结果（分别为中位8.6个月和8.4个月）。尽管类似或相同的治疗方案预计会有类似的结果，但在这两个试验人群中观察到的OS结果明显不同。在1999年开始的卡铂/吉西他滨试验方案中，中位OS为18.0个月，而在8年后开始的一项采用相同方案的试验中，中位OS是35.2个月，几乎是前一试验的两倍。 虽然在后来的试验中存活时间延长的确切原因尚不清楚，但最有可能的是，在3期试验中，取消试验参与者后，研究人员使用更多的潜在有疗效的治疗药物（包括有标签和无标签药物）。 第二个经典案例源于治疗转移性黑色素瘤的试验数据。3期随机试验研究使用更多的治疗方法对试验终点OS的影响。在对9个随机试验的分析中，采用达卡巴嗪（dacarbazine）对照组，与实验方案没有交叉，PFS和OS之间有很强的相关性（相关系数为0.96）。然而，当试验允许接受达卡巴嗪治疗的患者可以交叉转到接受有效实验方案时，PFS和OS之间的相关系数降低到0.55。 在最近一份关于用纳武单抗（nivolumab，Opdivo）治疗野生型BRAF晚期黑色素瘤患者与对照组达卡巴嗪治疗的5年结果的报告中，研究者发现用checkpoint抑制剂治疗的患者5年PFS显著改善（28%比3%）。这意味着接受纳武单抗治疗的人群的5年生存率得到改善（39%对17%）。纳武单抗试验组的总缓解率也更高（42%对14%），这一点毫不意外。 然而，在本试验中，最初接受达卡巴嗪治疗但随后接受包括纳武单抗在内的额外治疗的患者的5年生存率为38%，与接受检查点抑制剂作为主要治疗的患者基本上没有差异。尽管在试验期间观察到服用达卡巴嗪的患者的PFS明显较低，但仍出现了这种结果。 当然，这里的适当结论不是纳武单抗因对疾病进展的时间有影响不能改善OS，而是因为客观上与几乎不活跃的化疗（达卡巴嗪）相关的主要试验结果（PFS）较差，试验方案完成后进行的有效治疗能够对个体受试者的最终生存产生较大的有利影响。 参考文献： |
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