偏头痛是一种普遍的神经系统疾病，估计全球约有10亿患者，其中以女性居多。根据2016年全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2016）的数据，偏头痛是导致人体失能的第二大原因，其导致的失能患者数量超过其他所有神经系统疾病导致的失能患者数量总和。
依据《国际头痛疾病分类》第3版（International Classification of Headache Disorders, 3rd edition，ICHD-3）中的临床标准，偏头痛的临床表现是持续4～72小时的中重度反复头痛发作，如果头痛发作表现为单侧、搏动性并且体力活动后加重，则应考虑诊断为偏头痛，其常见伴随症状包括恶心、呕吐、畏光和怕声。部分患者偏头痛发生之前有先兆表现，其特征是可逆的神经系统局部症状，通常包括视觉或偏侧感觉障碍。 2020年11月5日，《新英格兰医学杂志》发表综述《偏头痛》（Ashina M. Migraine. N Engl J Med 2020;383:1866-76），介绍了目前对偏头痛发病机制的认识，概述了在相关机制基础之上研究得出的急性偏头痛治疗建议和偏头痛预防性治疗建议，并着重介绍了近期获得批准的药物。 我们在此介绍该综述的主要内容。阅读全文，请点击微信小程序图片，或访问NEJM医学前沿APP或官网。 偏头痛仅次于紧张性头痛，是第二常见的神经系统疾病，女性和男性患者的比例为3:1，一般人群中的估计1年患病率约为15%。偏头痛的高发年龄为35～39岁，约75%的患者于35岁之前首次发病。儿童中也有一定比例偏头痛患者，一项基于人群的研究表明，学龄儿童的1年患病率约为7% 。由于偏头痛往往会随着年龄增长而缓解，因此对于50岁之后首次发病的偏头痛，应怀疑继发性头痛。 ICHD-3制定了三大类偏头痛的诊断标准：无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛（表1）。偏头痛的先兆表现通常包括视觉闪烁和暗点以及不太常见的蔓延性偏侧感觉症状或语言障碍，这些可逆的神经系统局部症状在5～60分钟内逐渐出现。患者通常在偏头痛先兆期后60分钟内出现头痛，但头痛期间也可能出现先兆症状，或者在先兆症状后不出现头痛。偏头痛的诊断性检查应包括体格检查，但通常无异常发现；鉴别诊断包括其他原发性头痛（主要是紧张性头痛）和一些继发性头痛（例如创伤后头痛）。能够提示继发性头痛的特征包括近期头部创伤、逐渐加重的头痛和霹雳性头痛（突发极其严重的头痛）。体格检查时须考虑除偏头痛以外其他的危险信号，包括发热、颈部僵硬和体重减轻。表1. 无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛的诊断标准。 
偏头痛家族史常见，遗传率估计为42%。一项全基因组关联荟萃分析发现，偏头痛有38个易感基因位点，同时偏头痛风险变异在血管和内脏平滑肌相关基因中富集。这些发现引人关注，因为关于偏头痛发病机制是否涉及血管，人们已经争论多年。另一项分析结果也提示遗传标志物在神经元中富集。总之，遗传学研究表明，除少数与偏头痛相关的单基因综合征（例如家族性偏瘫性偏头痛）之外，偏头痛风险由多基因决定。三叉神经血管系统被认为是偏头痛的解剖学和生理学基础，伤害性信息传递从这里开始，并产生偏头痛感觉（图1）。1984年，Moskowitz提出偏头痛的起始依赖于一级三叉神经血管神经元的激活和敏化。这些神经元的传入纤维支配脑膜及其血管，并还投射到中枢神经系统内的结构。神经元激活后释放血管活性肽，诱发局部炎症反应。这一过程又使脑干中的二级神经元和丘脑中的三级神经元敏化和放电，直至伤害性冲动最终到达躯体感觉皮质和其他与痛觉相关的皮质区。引起偏头痛发作的机制尚不明确，一些证据支持在血管周围三叉神经传入纤维水平的外周起源，其他数据提示更有可能起源于中枢神经系统内，涉及脑干和间脑的神经元功能障碍。
图1. 偏头痛的解剖学和发病机制。 偏头痛的固有特征是反复发生。患者常描述他们认为的偏头痛触发因素（例如压力、睡眠障碍、特定食物和未进食），但回顾性评估受到回忆偏差和错误归因的限制，对偏头痛触发因素做出错误归因的发生率高。目前已通过偏头痛的临床模型发现了与发生偏头痛相关的信号分子。这些分子是强效血管扩张物质，广泛分布于三叉神经血管系统，包括降血钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽38（PACAP-38）和一氧化氮。研究者根据这些发现提出了假设，离子通道（主要是钾通道）对伤害性信息传递的调节可能是偏头痛发生的最后共同通路。这一假设得到了观察性结果的支持，静脉输入KATP通道开放剂拉马克啉后，所有偏头痛患者均发生了偏头痛发作。偏头痛的临床模型也推动了针对CGRP或其受体的药物研发。三种小受体拮抗剂已在偏头痛的初始治疗中显示出益处，此外四种针对CGRP或其受体的单克隆抗体已在偏头痛预防方面显示出效果。针对PACAP-38或I型垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PAC1）受体的药物也被开发用于预防偏头痛。PAC1受体的一种单克隆抗体在一项概念验证研究中失败，而针对PACAP的另一种单克隆抗体还处于研发的早期阶段。目前认为，偏头痛先兆期的生理基础是皮质扩散性抑制，这是一种跨过大脑皮质自动传播的去极化波，可破坏离子梯度，并随后出现大脑灌注不足。有先兆偏头痛患者的神经影像学检查记录到伴有皮质扩散性抑制的血流动力学变化，而无先兆偏头痛患者未出现这一情况。有关偏头痛发病机制的一个基本问题是，三叉神经血管系统通过皮质扩散性抑制而激活，从而导致有先兆偏头痛的头痛期的机制。在可能发生的一系列事件中，扩散性抑制会暂时打开神经元pannexin-1通道，导致炎症介质（例如一氧化氮和前列腺素）释放，而这些炎症介质可扩张颅内动脉。人们猜测，这些过程可激活和敏化终止于颅内动脉血管周围间隙的三叉神经初级传入纤维。通过这种方式，扩散性抑制可激活并敏化血管周围的三叉神经初级传入纤维，而这些神经纤维负责传递伤害性冲动，这些冲动随后在皮质区被处理，产生偏头痛的感觉。药物治疗是偏头痛的主要治疗手段，包括初始药物治疗和预防性药物治疗，而非药物治疗是作为药物治疗的辅助手段。对于最好避免使用药物的患者（例如孕妇），非药物治疗可单独作为预防性治疗。有少量证据表明无创神经调节装置、生物行为疗法和针灸对成人偏头痛的治疗有益，但物理疗法、脊椎指压疗法或饮食疗法的支持证据很少或没有。临床实践中的一般原则是，用于缓解或消除偏头痛的药物应在头痛期的早期（即头痛仍轻微时）使用。应用最广泛的偏头痛初始治疗药物是非甾体抗炎药（NSAID），NSAID是价格低廉的非处方止痛药。其中疗效证据最充分的是乙酰水杨酸、布洛芬和双氯芬酸。曲普坦类药物是二线药物，对于口服一种曲普坦类药物无效的患者，其他该类别药物有可能充分缓解疼痛。目前在临床上应用的口服曲普坦类药物有7种（阿莫曲普坦[almotriptan]、依来曲普坦[eletriptan]、夫罗曲普坦[frovatriptan]、那拉曲普坦[naratriptan]、利扎曲普坦、舒马普坦和佐米曲普坦）。如果患者口服一种曲普坦类药物后，三次偏头痛发作均未治疗成功，建议换另一种。如果口服曲普坦类药物可一定程度缓解疼痛，但效果不充分，临床医师可能建议将口服曲普坦类药物联用速效NSAID（例如舒马普坦+萘普生钠）。根据治疗后2小时内疼痛消除的患者比例，皮下给药的舒马普坦是最有效的药物疗法，但由于其费用较高，且不如口服曲普坦类药物普遍，因此其使用受到限制。因此，皮下给药的舒马普坦是在口服曲普坦类药物未能充分缓解疼痛的情况下使用。其中因呕吐或头痛迅速达到峰值而不能口服曲普坦类药物的患者例外。临床医师应认识到药物过量导致头痛的风险，这一情况指的是每月至少15天有头痛的患者经常过量服用偏头痛治疗药物所导致的每日头痛或头痛频率增加。在这种情况下，停用过量药物并开始预防性治疗是必要措施。对于治疗急性偏头痛的小分子CGRP受体拮抗剂吉泮（gepant）类药物和5-羟色胺1F型（5-HT1F）受体激动剂地坦（ditan）类药物，我们持谨慎的热情态度。美国食品药品管理局已批准下列用于治疗急性偏头痛的口服吉泮类药物和地坦类药物：ubrogepant、瑞美吉泮（rimegepant）和拉米地坦（lasmiditan）。目前，吉泮类药物和地坦类药物费用仍较高且并不普遍，这些因素可能限制了其应用，只能用于NSAID和曲普坦类药物治疗无效、有无法接受的副作用或有曲普坦类药物禁忌证的患者。拉米地坦用药后可伴发驾驶能力下降和驾驶能力无法评估的情况。因此建议患者在服药后至少8小时内不要驾驶机动车辆，也不要操作机器，这个可能限制了拉米地坦的广泛应用。共识指南反对在偏头痛治疗中使用阿片类药物和巴比妥类药物，原因是有副作用和药物依赖的风险。偏头痛是一种反复发作的疾病，长期管理可能需要采取预防性治疗。预防性治疗的目的是减少偏头痛发作频率、持续时间或严重程度，而不是治愈偏头痛。临床医师应将这一点告知患者，从而共同制定比较现实的治疗目标。关于应在患者偏头痛病程的哪一时间点启动预防性治疗，各国的建议各不相同，但对于每月至少2天有偏头痛发作，并且接受治疗后生活仍受到影响的患者，一般建议接受预防性治疗。超说明书用药的情况普遍，因为目前批准的预防性治疗药物有限。应用最广泛的药物类别包括抗高血压药（例如β受体阻滞剂和坎地沙坦）、抗抑郁药（例如阿米替林）、抗惊厥药（例如托吡酯和丙戊酸钠）和钙通道阻滞剂（氟桂利嗪）。对于慢性偏头痛，托吡酯和A型肉毒毒素（保妥适）的疗效已得到循证医学证实。近期，各种基于新机制的预防性治疗得以被研发。这些治疗包括针对CGRP或其受体的四种注射用单克隆抗体（eptinezumab、erenumab、fremanezumab和galcanezumab），随机试验已证实这些单抗在发作性和慢性偏头痛的预防性治疗中有效。这些药物起效迅速，不良事件很少，最常见的不良事件是红斑和疼痛等注射部位反应。erenumab、fremanezumab和galcanezumab对其他类别预防性药物无效的患者也有效。这些药物尚未与前文中价格更低、更为普遍的常用口服预防性药物进行比较。临床经验提示，使用口服预防性药物治疗约2～3个月后、使用针对CGRP或其受体的单克隆抗体治疗3~6个月后以及使用A型肉毒毒素治疗6～9个月后，可评估疗效及换成其他药物。旨在支持临床决策的偏头痛临床管理流程见图2。专业组织（包括美国头痛学会[American Headache Society]和欧洲头痛联合会[European Headache Federation]）已发布偏头痛临床管理指南。儿童和青少年偏头痛的临床管理策略与成人偏头痛略有不同，可能需要家庭成员参与。如果临床医师确定患儿需要接受偏头痛药物治疗，布洛芬是首选初始药物。如果布洛芬无效，可尝试使用口服曲普坦类药物，以及舒马普坦联用萘普生钠。关于在儿童和青少年患者中使用预防性药物治疗（例如托吡酯、阿米替林和普萘洛尔），目前支持证据较少。生物反馈、放松和认知行为疗法等生物行为疗法可能对儿童和青少年患者有益。关于儿童和青少年偏头痛治疗策略的综述已经发表。在过去十年间，随着对偏头痛发病机制的新认识和基于机制的疗法的研发成功，我们对偏头痛基础机制的了解有所增加，但关于机制和药物治疗仍有不明确之处。这些不明确之处包括偏头痛的确切起源、偏头痛阵发性和临床表现的基础机制、偏头痛特异性治疗药物的确切作用部位和作用模式。我们仍须努力寻找新的药物靶点，并探索可预测每种靶向疗法对哪些患者有效的生物标志物。
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