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氘丁苯那嗪在我国获批当年即进入医保，为中国患者提供可及性强的治疗新用药。 2019年我国首次开展的“中国精神卫生调查”（CMHS）显示，我国精神障碍的终生患病率高达16.6%，意味着每6个人中就有1人患有精神障碍，其中需要长期服药治疗的精神分裂症、双相障碍患病率占比总和超过1%[1]，给大量患者带来了沉重的社会和经济负担。 但在服药控制病情的同时，抗精神病药物的副作用也可能带来新问题，其中迟发性运动障碍（TD）就是服用抗精神病药物后，可能出现的一种较严重的锥体外系反应，此前我国尚无治疗TD的有效药物获批上市。 2020年5月，国家药品监督管理局（NMPA）批准创新性氘代药物氘丁苯那嗪上市，用于与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人TD的治疗，打破了TD治疗无药可用的困局，同年氘丁苯那嗪也被纳入医保药品目录，其良好的疗效和安全性，以及纳入医保后治疗可及性的显著提升，都将使其成为TD治疗中备受青睐的新选择。持续服用抗精神病药物1-2年及以上的患者好发TD，表现为口、唇、舌等部位的不自主活动以及四肢、躯干的舞蹈样动作和肌张力障碍。TD的具体发病机制尚未阐明，但大多数患者出现的TD往往是不可逆的，且具有潜在的致残性[2]。发生TD的精神障碍患者，生活质量、社会功能和治疗依从性会受到明显影响[3]，但我国精神障碍诊疗中对TD的重视程度仍显不足，例如患病率分析仅有2009年一项研究显示，精神分裂症患者TD患病率高达33.7%[4]，仍缺少对双相障碍、重度抑郁等人群的患病率分析。而此前对TD的传统治疗策略，主要是停用、转换或调整抗精神病药的剂量，但这可能导致患者精神病性复发、TD症状恶化、停药反应等问题，且TD症状在停用、转换药物后仍可能存在。2015年我国第二版《精神分裂症防治指南》建议，对出现TD的精神分裂症患者首先换用引发TD可能性小的第二代抗精神病药物，必要时可合用丁苯那嗪片等药物。由此可见，我国TD治疗的现有方法存在明显局限性，患者的临床治疗需求远未被满足，需要一种安全高效的新型疗法填补空白，而2020年获批的氘丁苯那嗪就填补了这一空白，这一获批距离该药获得美国FDA批准也只有三年，整个流程可以说是非常迅速的。氘丁苯那嗪是一种新型囊泡单胺转运体-2（VM AT2）抑制剂药物，它是四苯嗪的一种修饰形式，以氘原子取代了四苯嗪分子中2个甲氧基的氢原子，这一取代可以有效降低药物代谢速度，将半衰期延长一倍，明显改善药代动力学特征，从而减少给药频率，同时提高药物的疗效、安全性和耐受性[5]。氘丁苯那嗪于2017年4月被美国FDA批准上市，是全球首个获批的氘代药物，此后也经我国NMPA按优先审评程序批准上市，是国内首个且目前唯一获批的氘代药物，能够一路“迅速过关”，显然与氘丁苯那嗪优秀的作用机制，以及填补临床需求的迫切性有关。而在2020年医保谈判中，氘丁苯那嗪还是6种被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的罕见病药物之一（与亨廷顿有关的舞蹈病适应证），治疗成人TD适应证也被纳入医保，相应降价政策也于今年3月1日起正式落地，大幅提高治疗可及性，降低患者的经济负担。大型临床研究体现持久良好疗效，
氘丁苯那嗪获得国外指南高度推荐
基于ARM-TD、AIM-TD两项随机对照、多中心临床III期研究，氘丁苯那嗪治疗TD的疗效得以确立，其中ARM-TD研究是一项安慰剂对照的灵活剂量试验，纳入117例中重度TD患者，氘丁苯那嗪组治疗剂量从每天12mg开始，每隔1周增加6mg，直至TD得到满意的控制、出现不能忍受的副作用或达到每天48mg的最大剂量，6周内滴定至最佳治疗剂量，主要研究终点为患者从基线到第12周的异常不自主运动量表（AIMS）得分变化。研究结果显示在治疗第12周时，氘丁苯那嗪治疗组相较于基线的AIMS评分改善幅度为3.0，显著优于安慰剂组（AIMS评分改善幅度1.6，p = 0.019），次要终点方面氘丁苯那嗪组按临床疗效总评量表（CGIC）或患者整体印象变化量表（PGIC）评定的治疗成功率，也呈现相对安慰剂组的优势（CGIC：48.2% vs 40.4%，PGIC：42.9% vs 29.8%），但无显著性差异，两组值得特别关注的不良反应（AESI）发生率均较低[6]。
图1：安慰剂组与氘丁苯那嗪治疗组的平均AIMS评分变化趋势
AIM-TD研究则是一项安慰剂对照固定剂量试验，纳入298例成人TD患者，按1:1:1:1分组接受12mg/24mg/36mg氘丁苯那嗪或安慰剂治疗，氘丁苯那嗪同样采取治疗剂量递增的给药方法，主要疗效终点也为患者从基线到第12周的AIMS得分的变化，共222例患者被纳入意向性治疗人群中进行主要疗效分析。研究结果显示，治疗第12周氘丁苯那嗪24mg/36mg治疗组相较于基线期的AIMS评分改善幅度分别为3.2、3.3，显著优于安慰剂组（AIMS评分改善幅度1.4，P = 0.003/0.001），氘丁苯那嗪24mg/36mg治疗组AIMS评分提升50%以上的患者比例分别为35%与33%，也显著优于安慰剂组的12%；氘丁苯那嗪24mg/36mg组根据CGIC评定的治疗成功率分别为49%与44%，显著优于安慰剂组的26%（P=0.014/0.059）。研究中氘丁苯那嗪治疗安全性良好，12mg/24mg/ 36mg治疗组不良事件发生率分别为49％、44％、51％，与安慰剂组（47％）相似；无严重致死不良反应，常见的不良反应包括嗜睡、呕吐、无法静坐等，处置均较为容易[7]。
图2：AIM-TD研究中不同组的AIMS评分变化情况及应答率
基于以上研究体现的疗效和安全性，2018年美国神经病学会（AAN）TD诊疗指南更新[8]、2019年版加拿大TD治疗推荐[9]、2020年美国精神病协会（APA）精神分裂症诊疗指南[10]均建议，将氘丁苯那嗪等新型VMAT-2抑制剂作为TD的一线治疗用药。我国目前尚无专门针对TD的诊疗指南，但氘丁苯那嗪获批并进入医保，也将有力推动其在TD临床诊疗中的广泛使用。[1]Huang Y, Wang Y U, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. The Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224.[2]Zutshi D, Cloud L J, Factor S A. Tardive syndromes are rarely reversible after discontinuing dopamine receptor blocking agents: experience from a university-based movement disorder clinic[J]. Tremor and Other Hyperkinetic Movements, 2014, 4.[3]McEvoy J, Gandhi S K, Rizio A A, et al. Effect of tardive dyskinesia on quality of life in patients with bipolar disorder, major depressive disorder, and schizophrenia[J]. Quality of Life Research, 2019, 28(12): 3303-3312.[4]Zhang X Y, Qi L Y, Wang F, et al. Gender differences in the prevalence, risk and clinical correlates of tardive dyskinesia in Chinese schizophrenia[J]. Psychopharmacology, 2009, 205(4): 647-654.[5]Stahl S M. Comparing pharmacologic mechanism of action for the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) inhibitors valbenazine and deutetrabenazine in treating tardive dyskinesia: does one have advantages over the other?[J]. CNS Spectrums, 2018, 23(4): 239-247.[6]Fernandez H H, Factor S A, Hauser R A, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: the ARM-TD study[J]. Neurology, 2017, 88(21): 2003-2010.[7]Anderson K E, Stamler D, Davis M D, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Psychiatry, 2017, 4(8): 595-604.[8]Bhidayasiri R, Jitkritsadakul O, Friedman J H, et al. Updating the recommendations for treatment of tardive syndromes: a systematic review of new evidence and practical treatment algorithm[J]. Journal of The Neurological Sciences, 2018, 389: 67-75.[9]Ricciardi L, Pringsheim T, Barnes T R E, et al. Treatment recommendations for tardive dyskinesia[J]. The Canadian Journal of Psychiatry, 2019, 64(6): 388-399.[10]Keepers G A, Fochtmann L J, Anzia J M, et al. The American psychiatric association practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia[J]. American Journal of Psychiatry, 2020, 177(9): 868-872.
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