【陈建明精准保胎团队专题】妊娠期和哺乳期用药：叶酸

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编辑：吴   迪 

审核：陈雪银  陈建明

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一、生理毒理

叶酸即维生素B₉，为DNA和RNA生物合成及关键氨基酸生物代谢提供一碳单位，这是为满足母体和胎儿细胞增殖和生长的需要、妊娠期妇女叶酸增加的主要理论基础，也是为什么叶酸在胎儿组织快速增长和发育关键时期尤为重要的原因。叶酸缺乏可影响胚胎细胞增殖、分化，增加神经管畸形（NTDs）及流产的风险，还可导致眼、口唇、腭、胃肠道、心血管、肾、骨骼等器官畸形；增加流产、早产、死胎、巨幼细胞贫血、子痫前期、产后抑郁、子代孤独症等不良妊娠发生风险；叶酸是同型半胱酸（Hcy）代谢的必要辅助因子，其缺乏会导致体内总同型半胱酸（tHcy）蓄积，形成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)，HHcy是许多慢性疾病独立因素和重要危险因素，在妇产科，不但影响凝血功能，还具有胚胎毒性，与反复流产、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎盘血管病变、胎盘早剥、胎儿神经管畸形、胎儿宫内生长受限、畸形、死胎、早产等的发生密切相关。此外，宫颈癌、前列腺癌、老年痴呆与叶酸缺乏有关。

叶酸生物利用度76%~93%，血药达峰时间0.5~1.0h，半衰期约为0.7h，血浆蛋白结合率为50%~64%。

二、叶酸缺乏/不足及高同型半胱酸血症的诊断及界值

化学发光法检测成人叶酸值>6.795μmol/L，成人体内叶酸含量约10mg，可维持叶酸缺乏后4~5个月之用。成年女性叶酸平均需要量为320μgDFE/d，孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加了1倍，哺乳期需要量增加至450~550μgDFE/d。

△叶酸代谢基因分型

HHcy是评价叶酸缺乏的非特异性指标。美国疾病预防控制中心推荐将Hcy＞13μmol/L作为判定叶酸功能缺乏的非特异性指标，美国心脏协会《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南》中将Hcy＞10μmol/L作为HHcy的诊断标准。我国《H型高血压诊断与治疗专家共识》将Hcy水平>10μmol/L作为HHcy的诊断标准，《中国高血压防治指南（2018年修订版）》将Hcy水平≥15μmol/L作为HHcy的诊断标准，《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》将Hcy水平<10μmol/L作为预防HHcy的目标。《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》将HHcy（>10μmol/L）分为轻度（10~15μmol/L）、中度（15~30μmol/L）和重度（>30μmol/L），孕妇属于特殊人群宜低于成人参考值。实际上对血清叶酸水平进行评估是一件很复杂的事情：

1.

无论是血清/红细胞叶酸水平，还是血浆Hcy水平，都受众多因素影响（包括不同国家、地区、种族，生理状态如年龄、性别，遗传，甲基化作用，自身抗体对叶酸受体的作用，个体差异，生活、烹饪和饮食习惯，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变，其他营养状态如维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂缺乏，甲状腺功能减退等基础疾病，药物拮抗，不同生理期如备孕、妊娠和哺乳需求，影响叶酸吸收和代谢的通路如消化不良、肾功能不全等），叶酸缺乏对不同人群带来不同程度的健康风险，存在判定标准不同、缺乏叶酸过量评价、测定方法有待确认、缺乏针对不同健康结局目标的判定依据、缺乏人群叶酸状况监测数据等问题。

2.

不同实验室用不同检测方法的正常值范围各有不同，且存在一定技术问题，有些时候临床上很难判读什么水平才是低、正常、高。相比于其他维生素，国内外对叶酸的研究是最多的。即便是同一国家，不同科室对临床叶酸缺乏或不足的判定依据不同，其筛查与预防及补充叶酸的适应人群、时机、剂量与疗程、联合用药等都有不同的指南规范。

3.

全球有约1/3的孕妇伴叶酸缺乏，备孕和孕早期叶酸营养状况对母儿健康结局至关重要。胚胎神经管分化发生在受精后2~4周，即4~6孕周，而妇女意识到自己怀孕通常在第5孕周以后或者更晚些时候，此时再补充叶酸预防胎儿神经管畸形为时已晚。育龄妇女每天补充0.4mg/d叶酸4周后，体内叶酸缺乏状态得到一定改善，持续补充12~14周后血清或血浆叶酸浓度达到有效水平和稳定状态。美国食品与药品监督管理局（FDA）从1988年1月开始要求加入1.4mg/kg叶酸来强化谷物为基础的食品，而这是提供叶酸缺乏风险女性的最优补充途径，我国日常没有叶酸强化食品，因此强调从准备怀孕前3个月开始补充叶酸，才能保证胚胎早期有较好的叶酸营养状态。

以上这些界值都是针对非孕期和非哺乳期的成人，相比于这些人群，孕妇叶酸水平的特点是普遍缺乏、更强调孕前3个月直至哺乳期前3个月的营养状态、低于成人参考值、补充宜早不宜迟，按上述指南和共识，将Hcy水平<10μmol/L作为预防HHcy血症的目标和诊断界值，只是反复流产门诊借鉴来的依据，研究显示我国成人Hcy的中值在13μmol/L~14μmol/L之间，超过HHcy诊断标准（10μmol/L）30%以上，并呈现北高南低分布，对HHcy血症的高发病率应给予更高重视。Hobbs CA等发现Hcy>8.59μmol/L的孕妇，生育先天性心脏病患儿的风险增加5.22倍。因此，反复流产特别是合并血栓前状态，Hcy>8μmol/L可能更有助于临床采取恰当的干预措施，不必等到Hcy水平>10μmol/L以后再花时间服用大剂量叶酸制剂将HHcy降为正常值以便备孕。

但无论哪种指南和规范，无论是采用哪种界值，平衡膳食都应该是改善叶酸营养状况的首选措施。叶酸制剂是备孕前3个月至妊娠满3个月的必要措施，及孕中、晚期和哺乳期的辅助措施。

三、围孕期叶酸的使用及有效性

1.健康女性：

备孕提前至少3个月补充含叶酸的维生素0.4mg/d或0.8mg/d，至妊娠满3个月，之后孕期应多食新鲜蔬菜和水果等富含叶酸的食物（如橙子、深绿叶蔬菜、豆类、鸡肝、红苋菜、猪肝等）。

2.病史：

有NTDs生育史妇女，夫妇任何一方患NTDs，及患有叶酸相关出生缺陷（包括先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷），孕前至少1个月开始补充叶酸4mg/d或5mg/d，至妊娠满3个月。

3.家族史：

有叶酸相关缺陷家族史，一、二级直系亲属中有NTDs生育史，孕前至少3个月开始补充叶酸0.8~1.0mg/d，至妊娠满3个月。

4.联合用药：

服用二甲双胍及增加胎儿NTDs风险的药物，孕前至少3个月开始补充叶酸0.8~1.0mg/d，至妊娠满3个月。

5.HHcy妇女：

补充叶酸5mg/d，在血清Hcy水平降至正常后再受孕，并持续补充5mg/d至妊娠满3个月。另补充维生素B₁₂0.5mg/d可进一步降低同型半胱氨酸水平。

6.MTHFR677位点TT基因型妇女：

补充叶酸0.5~5.0mg/d，或个体化酌情增补剂量、延长孕前增补时间。

7.孕中、晚期妇女：

应多食新鲜蔬菜和水果等富含叶酸的食物。有条件的可以全孕期补充叶酸0.4mg/d，或含叶酸的复合维生素制剂。有研究显示孕期补充叶酸时间延长可降低孕中、晚期妊娠期高血压及子痫前期的发生风险。

8.药物治疗依从性差、长期饮食不规律、吸烟酗酒女性：

补充叶酸5mg/d及复合维生素制剂，可能胎儿健康风险相对是最小的。

HHcy与男性精子浓度、活力越低、勃起功能障碍显著相关。

叶酸在人体内不能合成，其来源分为两类：一类是人工合成，是氧化型单谷氨酸，在天然食物中不存在，用于营养补充和强化食品，性质稳定，在肠道几乎可以完全吸收；另一类是天然食物中的叶酸盐，是四氢叶酸的各种衍生物，结构复杂，均为还原型，生物利用率约50%，如果以100℃烹调15分钟，损失率高达50%~90%，生物利用率较低。因此，孕期除了食用富含叶酸的食物外，还应补充叶酸定量制剂满足需要。在评价叶酸摄入量时，由于人工合成叶酸制剂和天然食物叶酸盐的生物利用率不同，需要采用膳食当量加以权衡，计算公式为DFE（μg）=膳食叶酸（μg） 1.7x叶酸补充剂（μg）。健康孕妇孕前阶段为400μgDFE/d，孕妇为600μgDFE/d，哺乳为500μgDFE/d，最高量为1000μgDFE/d，健康孕妇至少从孕前3个月开始每日补充叶酸0.4mg（400μg），有条件可持续整个孕期。

NTDs患者（包括存在NTDs疾病史、生育史、家族史，孕前肥胖和糖尿病），孕前3个月至孕12周增补大剂量叶酸（4mg/d或5mg/d），可降低72%的NTDs再发风险。MTHFR基因突变影响叶酸的吸收和代谢，增补叶酸0.5~5.0mg/d可使血Hcy水平降低约25%。

从现有经验来看，叶酸剂量低于5mg/d没有胚胎发育风险。一项研究25名反复流产伴HHcy并携带MTHFR基因TT纯合突变的妇女，服用15mg/d叶酸及750mg/d维生素B₆，1个月后，大多数妇女的血液Hcy浓度降至正常。Hcy浓度降至正常后的3个月内，22名妇女怀孕。妊娠满3个月后，改服叶酸5mg/d，停用维生素B₆，其中2名妇女在妊娠8-16周流产，其余20名妇女怀孕至分娩，共发生4例早产，其中2例非重度宫内发育迟缓。未发现母亲和胎儿其他不良反应。

HHcy即与Hcy代谢转换酶（如MTHFR、胱硫醚-β-合成酶）先天缺陷有关，也与酶的辅基（如叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆）后天摄入不足或代谢障碍有关。轻到中度的Hcy浓度增加，即是动脉血栓（脑卒中、心肌梗死、颈动脉狭窄、外周血管病变）形成的独立危险因子，也是年轻人或复发性静脉血栓形成的危险因子。

四、哺乳期用药

哺乳期妇女对叶酸的需求普遍增加，补充叶酸可提高红细胞叶酸和血红蛋白水平，预防叶酸缺乏引起的贫血和Hcy水平升高，哺乳期妇女若不补充叶酸，血浆叶酸浓度会低于分娩时水平，可能直到产后35周才恢复到孕前水平。因此，建议哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物，继续增补叶酸，剂量为0.4mg/d，WHO建议应补充至产后3个月。

五、围孕期服用叶酸的禁忌

1.

叶酸可与多种药物（包括抗癫痫药、抗肿瘤药、抗感染药、茶碱类、维生素C等）存在相互作用，其发生机制各不相同，可发生于吸收、分布、代谢和排泄等各个环节。可以采取增减剂量、避免联用、延长服药间隔时间等进行处理。

2.

有研究认为母体血叶酸水平过高和叶酸不足均可能增加子代孤独症风险。

3.

有队列研究显示孕早期至孕中期大剂量（≥0.8mg/d）补充叶酸会增加罹患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险。

4.

有观点认为，对于无癌症病灶的人来说，增补叶酸具有预防癌症的作用；而对于已患癌者，增补叶酸则可能促进癌的进展。

5.

肾功能正常者，过量服用叶酸很少发生中毒反应，偶见过敏、厌食、恶心、腹胀等。长期大量服用叶酸可能会出现锌吸收障碍，胎儿宫内发育迟缓或低出生体重。

6.

服用叶酸可能会掩盖罕见的维生素B₁₂缺乏症，把维生素B₁₂缺乏引起恶性贫血诊断为叶酸缺乏是非常危险的，可能会加重神经系统症状。

7.

按时足量摄入叶酸能够将婴儿神经管畸形发生危险降低70%，但叶酸不是预防NTDs的万能药，有些综合征或染色体异常也会表现有NTDs，建议遗传咨询。

8.

叶酸缺乏经常和药物、酒精中毒及其他微量营养元素缺乏同时存在，因此叶酸缺乏对贫血的预测意义可能有限。

参考文献：

1. 中国医药教育协会临床合理用药专业委员会,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会,等.中国临床合理补充叶酸多学科专家共识[J].中国医学前沿杂志电子版,2020,12(11):19-37.

2. 中国营养学会膳食指南修订专家委员会妇幼人群膳食指南修订专家工作组.备孕妇女膳食指南[J].中华围产医学杂志,2016,19(8):561-564.

3. 中国营养学会膳食指南修订专家委员会妇幼人群膳食指南修订专家工作组.孕期妇女膳食指南[J].中华围产医学杂志,2016,19(9):641-648.

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7. 中国营养学会骨健康与营养专业委员会,中华医学会肠外肠内营养学分会,中国老年医学会北方慢性病防治分会.高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2020,7(3):283-287.

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