【原】共价结合药物知多少（二）

行舟Drug 2021-03-18

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一直以来，共价结合药物的脱靶副作用一直是恐吓着药物研发人员。尤其近年来从避免毒副作用角度发展起来的基于靶点和基于结构的药物分子设计的理念更让研发人员对共价结合药物敬而远之。但阿斯利康的埃美索拉唑（esomeprazole）,赛诺菲和百时美施贵宝联合开发的氯吡格雷等共价药物的临床安全有效又使人们重新认识到共价药物也可以给人们带来安全，有效的治疗服务。随着技术的发展，人们逐渐认识到共价结合和非共价结合两种类型药物各有优缺点，在药物研发中可以两者联合应用来设计药物分子，于是逐渐形成了一种新的药物分子设计原理，即基于靶点的共价结合抑制剂（targeted covalent inhibitors,TCIs）。

共价结合药物的流行

虽然人们对共价结合药物有所畏惧，但事实上该类药物人们已经使用了近百年，如Fig.1所示。

Fig.1 共价结合药物的时间轴

2009年美国销量前十的药物中有三个是共价结合类型，就是人们熟知的氯吡格雷，兰索拉唑和埃美索拉唑。据统计，氯吡格雷等26中共价药物全球范围内每年销售额达到三百三十亿美元。美国FDA统计了39种热门共价药物后，发现其覆盖范围广泛，其中33%是用于抗感染，20%用于癌症的治疗，15%用于胃溃疡的治疗，约有15%用于中枢神经系统疾病，如Fig. 2所示。但值得注意的是这些共价药物大多是偶然发现，并且作用机制也是发现后对其进一步研究才确认的机理。

Fig. 2 39种共价结合药物的作用领域

安全性考虑

共价结合药物分子结构主要有两种类型，一种是分子结构中直接含有一个潜在活性基团如阿莫西林等，另外一种就是药物分子通过体内代谢演变成为含有活性基团的分子。这些活性分子与体内生物大分子结合后产生组织损伤甚至引发免疫反应。而这些体内大分子引起的毒副作用往往机理比较复杂，不易被彻底研究清楚。但近年来分析技术的发展能够让人们清楚的了解活性分子在体内的代谢途径，并且预测可能的代谢产物。这些技术和知识都已经被运用到药物分子设计中。其次，由于共价结合产生毒副作用化学分子往往是由于所含亲电基团的活性较高，并且可与其发生反应氨基酸残基在人体内广泛存在容易与其发生反应，导致选择性差，副作用严重，而人为设计的共价小分子中活性官能团活性适中，发生作用位点也比较特异，因此副作用可控。另外由人为设计发展的共价结合药物现今主要集中于对人生命安全威胁较大或无有效药物的情况下，因此受益远远大于所承受的风险。

药理机制特征

共价药物与靶蛋白的共价结合首先需要通过非共价结合方式形成靶蛋白-抑制剂复合物，然后发生共价反应形成共价复合物，作用过程如Fig. 3所示

Fig. 3共价药物与靶蛋白共价结合过程

在这个过程中，第一步非共价复合物与大多数非共价药物作用方式一样，在这里主要起到特异性识别功能，然后发生共价结合，发挥不可逆共价抑制作用。因此，在这类药物的药理作用评价与非共价药物有很大的不同。在非共价药物中，药效评价和靶点选择性评价方法往往是IC50和靶点受体亲和力即Fig. 2中的Ki。而在共价药物中，药效与其自身浓度的关系不如体内靶蛋白的更新速率（re-synthesis）重要,即药物作用时间与蛋白代谢周期有关，并且一旦体内药物与靶蛋白作用达到饱和，多余的药物反而需要快速的从体内清除掉以避免毒副作用，这两类药物的ADME要求可能完全不同；第二，在非共价药物中由于高活性的要求，导致靶点受体亲和力较高，选择性较差，但在共价药物中，在第一步非共价复合物形成过程中可以选择亲和力适中的分子结构，起到初步识别即可，然后再由通过靶蛋白非共价键识别区域周围化学特征特异性选择活性基团与其反应，起到二次特异性识别作用。

耐药问题

众所周知，在癌症和感染疾病中，因靶点的突变产生的耐药现象是主要挑战之一。而不可抑制剂却不存在耐药现象。例如，在非小细胞肺癌治疗中，约50%病人对可逆性EGFR受体抑制剂的产生耐药性，通过筛选得到的对耐药病人有效的化合物全部为不可逆抑制剂类型。为什么不可逆抑制剂为什么不会产生耐药性，这是因为突变不会影响抑制的范围，只会影响抑制复合物的形成速率。因此共价结合的不可逆性先天性决定不会产生耐药现象。此外在药物设计中，共价药物采用双重抑制机制，一种是与目标氨基酸残基的共价结合不可逆抑制，另一种是与结合位点的可逆竞争性抑制。