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自从氟化类固醇药物和药物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）批准上市以来，含氟药物变得越来越常见。氟原子的特殊性质常常用来改善化合物的代谢稳定性，物理性质，生物利用度，配体-受体间的相互作用及其选择性等性质。氟原子究竟在药物分子设计中具有哪些作用呢？来自牛津大学和默克的科研人员对此进行了总结。 氟和三氟甲基 作为最小和电负性最强的的卤素，氟常用来取代氢原子。但是氟原子要比氢原子大，其范德华半径和电负性更接近与氧。三氟甲基体积是甲基的两倍大，比异丙基略大（见Table. 2）。在药物分子设计中，常常氟(或三氟甲基)取代氢或者氧能够保持化合物的活性同时却拥有不同的物理性质 氟原子强烈的吸电性能够影响临近基团的酸性。如Table 3. 应用案例 化合物中pKa的改变可改变化合物的众多药理性质，包括物化性质（溶解度，log D),亲和性（活性和选择性），ADME和安全性一系列性质。下面先举例说明说明氟在药物设计中的案例。 氟西汀（Fluoxetine，商品名Prozac，Fig. 1），迄今为止应用最为广泛抗抑郁药物。研究表明，抑郁与中枢神经系统的递质五羟色胺的低水平有关，作为一种5-HT摄取抑制剂，氟西汀能够选择性抑制5-HT的重摄取，促进递质活化受体。构效关系表明，分子结构中对位三氟甲基的引入能够将化合物的抑制活性（与无三氟甲基取代相比）提高六倍，研究人员认为这可能与三氟甲基的立体结构有利于该结构化合物与5-HT的转运体结合。 Fig. 2 红霉素与氟红霉素 红霉素（Erythromycin, Fig. 2）是一种广泛用于各种致病性细菌感染的大环内酯类抗生素，尤其是适用于对青霉素过敏的患者。红霉素因其容易在胃溃疡条件下分解，故不能用于幽门螺旋杆菌感染的治疗。为了提高该类结构在酸性条件下的稳定性，研究人员仅仅在红霉素结构中引入了一个氟原子得到氟化的红霉素-氟红霉素（Flurithromycin）在酸性条件下的稳定性提高，相较于红霉素具有更高的生物利用度和更长半衰期。 依法韦仑（Efavirenz，Fig.4）一种用于HIV 感染后无有效治疗药物时非核苷类逆转录酶抑制剂，通过抑制病毒的复制发挥疗效。基于依法韦仑的联合用药是目前对抗逆转录病毒最有效也是适用范围最广泛的方法。构效关系表明，手性中心上的三氟甲基能够降低环酰胺的pKa,易于化合物与目标蛋白氢键的形成，这对于活性的发挥具有重要的作用。 |
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