EGFR外显子20 插入突变（简称20ins）属于罕见EGFR突变，目前未有靶向药物获批，因此这些患者多数接受化疗和免疫治疗，近日一项基于北美人群的回顾性研究显示20ins晚期非小细胞肺癌患者接受含铂化疗获益大于无驱动基因异常的患者，生存期也更长。
20ins多为不吸烟腺癌，TMB和PD-L1表达低
研究通过纪念斯隆.凯特琳.癌症中心的基因测序项目纳入6290例非小细胞肺癌患者，其中106例（2%）为20ins，在20ins患者中黑人(14% vs 6%, p<0.001)或亚裔(22% vs. 10%, p<0.001)比例想比非20ins患者更高，不吸烟者（59% vs 32%, p<0.001）和腺癌（96% vs 76%, p<0.001）的比例也更高。
在这些20ins患者中检出15种插入突变类型，最常见为S768_D770 dup(n=22, 21%), A767_V769 dup (n=20, 19%), 和 N771_H773 dup (n=13, 12%) ，而对现有获批的EGFR-TKI敏感的A763_Y764insFQEA仅有1例。
图一 不同插入突变类型及患者数量
20ins患者的中位肿瘤突变负荷（TMB）为3.4，比 EGFR del 19/L858R突变患者（中位3.5）和非20ins患者（中位5.9）都要低。20ins患者PD-L1≥1%的比例（22%）也低于EGFR del 19/L858R突变患者（39%）和非20ins患者（60%）。
图二 TMB和PD-L1表达比较
20ins含铂化疗疗效好，生存期长
研究人员评估了患者由晚期患者一线（初始）治疗开始计算的生存期，有62例20ins患者和192例无可靶向治疗突变患者纳入生存期分析，结果20ins患者的中位总生存期达20个月，相比无可靶向治疗突变患者中位总生存期12个月，显著延长，HR 0.56 (95% CI 0.37 -0.86, p=0.007）。
由于20ins不能从现有获批EGFR-TKI治疗获益，因此研究人员特别关注含铂化疗和免疫治疗疗效，为此评估了20ins患者和无可靶向治疗突变患者接受含铂化疗和免疫治疗的至治疗终止时间（TTD）。
有31例20ins和94例无可靶向治疗突变晚期患者纳入含铂化疗TTD分析，结果20ins患者接受含铂化疗的中位TTD相比无可靶向治疗突变患者显著延长：中位TTD 7个月 vs. 4 个月，HR 0.60（95% CI 0.39 - 0.93，p=0.02)。
有15例20ins和99例无可靶向治疗突变晚期患者纳入免疫治疗TTD分析，结果20ins患者接受免疫治疗的中位TTD与无可靶向治疗突变患者无显著差异，中位TTD 2.8个月 vs. 2.8 个月, HR 1.75（ 95% CI 1.0- 3.1, p=0.05）。
有12例20ins和36例无可靶向治疗突变晚期患者纳入免疫治疗联合化疗的TTD分析，最常用药物为卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗（K药），结果20ins患者接受免疫治疗联合化疗的中位TTD与无可靶向治疗突变患者无显著差异，中位TTD 7个月 vs. 5 个月, HR 1.1,（95% CI 0.52 -2.41, p=0.8）。
图三 A总生存期曲线 B为含铂化疗TTD曲线，C为免疫治疗TTD曲线，D为免疫治疗联合化疗TTD曲线，实线为无可靶向治疗突变患者，虚线为20ins患者
20ins患者亟需靶向治疗
先前肺腾助手与杨广建等医生合作开展的中国20ins真实世界研究显示，20ins患者接受一线含铂化疗的中位无进展生存期可达6个月，而韩国一项纳入22例20ins患者的研究显示一线含铂化疗的客观缓解率达50%，最近北美的研究也显示20ins患者含铂化疗疗效优于无驱动基因异常患者，而且生存期也较长。但是化疗的疗效已经到达平台期，要进一步改善20ins患者的生存需要新的药物。
由于20ins患者TMB和PD-L1表达均低，因此不太可能从免疫治疗长期获益，最近北美的研究也显示20ins患者接受免疫治疗没有明显的优势，从TTD曲线看缺乏长期治疗患者。因此改善20ins患者还看靶向治疗。
目前最有希望的20ins靶向治疗药物是Amivantamab（JNJ-6372），为强生旗下杨森（Janssen）公司开发的靶向EGFR/MET双特异性抗体，已经被中美两国监管机构认证突破性疗法，用于含铂化疗进展后的20ins非小细胞肺癌治疗。WCLC 2020大会报道Amivantamab三先治疗的客观缓解率（ORR）仍然高达40%，中位无进展生存期（PFS）达8.3个月，中位总生存期（OS）更创记录达22.8个月。
JNJ-372即将开展±卡铂/培美曲塞治疗EGFR 20插入突变的III期临床试验，EGFR 20ins患者参加临床研究既可获得最新药物治疗又能加快药物上市步伐，造福其他EGFR 20ins病友。如果您是EGFR 20ins患者或者家属，还没有接受过治疗，赶紧扫描下方二维码联系肺腾小助手6，获取免费用药机会（如您已添加肺腾小助手1、2、3、4或5好友，可直接联系对应小助手）。
参考资料：
Noura J. Choudhury et al. Response to standard therapies and comprehensive genomic analysis for patients with lung adenocarcinoma with EGFR exon 20 insertions.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4650
