高尿酸血症或痛风合并慢性肾病时的管理

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高尿酸作为高血压、高血糖和高血脂以外的“第四高”，其危害逐渐被广大群众认识。长期高尿酸血症可导致痛风，其自然史从无症状高尿酸血症、急性发作到慢性关节炎和（或）痛风石。而高尿酸血症和痛风是慢性肾病的独立危险因素，一项系统回顾和荟萃分析显示，痛风患者中慢性肾病（CKD3级或以上，GFR＜60 ml·min^-1·1.73m^-2）的患病率达24%，是无痛风患者的3倍（8%）。当前对于合并CKD的高尿酸血症/痛风的管理，意见存在差异或证据有限（表1）。本文简单对指南意见做一整理。

表1. 欧美指南痛风管理及合并慢性肾病时的推荐

指南	何时启动降尿酸治疗	一般推荐	CKD时的降尿酸治疗	CKD人群的剂量推荐
ACR	皮下痛风石≥1个，有痛风所致关节损伤的影像学证据，每年痛风发作≥2 次	达标治疗，目标血尿酸水平 <6 mg/dl (<360 μmol/l) 无症状的高尿酸血症不治疗（条件性推荐）	别嘌醇优于非布司他；中重度CKD ( ≥3期)	对于CKD≥3期患者，别嘌醇从小剂量开始（≤100 mg/d或 ≤50 mg/d），按照血清尿酸目标水平逐渐滴定升高剂量。 最大剂量不超过800 mg/d。 如果这个方案无法使尿酸降低至目标水平，考虑换用非布司他，而非加用促尿酸排泄药物。
			二线：非布司他 对于已知肾结石或CKD≥3期患者，不建议使用促尿酸排泄药	对于CKD≥3期患者，非布司他从小剂量（≤40 mg/d）开始应用
EULAR	每年痛风发作≥2次，痛风石、尿酸性关节病和/或尿石症，<40岁，尿酸>8 mg/dl（>480 μmol/l），合并高血压、CKD、缺血性心脏病或心力衰竭等共病	达标治疗，目标血尿酸水平 <6 mg/dl (<360 μmol/l)，严重病例（痛风石、反复发作、慢性关节病变）应<5 mg/dl (<300 μmol/l)	一线药物：别嘌醇	对于肾损伤患者的起始剂量和剂量调整，无明确方案。别嘌醇的最大剂量应根据肌酐清除率来调整。如果血尿酸水平不能达标，应换用非布司他或应用苯溴马隆
			二线药物：非布司他/苯溴马隆	除eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者以外，非布司他或苯溴马隆±别嘌醇
			培戈洛酶可用于严重的慢性痛风	对于肾损伤患者的起始剂量和剂量调整，无明确方案。
BSR（英国风湿病学会）	每年痛风发作≥2次，痛风石，慢性痛风性关节炎，关节损伤，eGFR≤60 ml/min，有尿石症史，接受利尿剂治疗，原发性痛风首次发作年龄较小	达标治疗，初始目标血尿酸水平≤5 mg/dl（300 μmol/l）。经过几年的治疗，一旦痛风石消失，患者无症状，血尿酸水平维持在≤6mg/dl（360μmol/l）足矣。 无症状高尿酸血症不建议治疗	一线药物：别嘌醇	从50~100 mg/d开始，每4周递增50 mg/天，直到血尿酸水平达标（最大剂量<900 mg/d）
			二线：非布司他	对于eGFR≥30 ml/min/1.73m2人群，从80 mg/d开始，在4周内增加到120 mg/d，以使尿酸水平达标。对于eGFR<30ml/min/1.73m2者，证据不足。
			黄嘌呤氧化酶抑制剂抵抗或不耐受者可使用促尿酸排泄药	苯溴马隆是首选促尿酸排泄药，已证明对GFR低至20 ml/min的患者有效。 没有明确的剂量指南

高尿酸血症的管理

高尿酸血症与CKD、高血压、肥胖、糖尿病等多种疾病有关，但最主要的问题还是痛风。合并肾损害的无症状高尿酸血症患者通过降尿酸治疗可明显改善其肾功能、延缓慢性肾功能不全的进展。然而，也有研究显示，血清尿酸并不影响CKD的风险。CKD-FIX和PERL研究的结果表明，在CKD 3级及以上患者中，使用别嘌醇持续降低尿酸水平并不能有效延缓CKD的进展。此外，仅有低质量数据表明非布司他在预防高尿酸血症引起的CKD进展方面可能优于别嘌醇。

对于无症状高尿酸血症患者的药物治疗，亚洲国家比欧美国家更为积极。对于血尿酸水平≥480 μmol/L且合并肾功能损害（≥CKD 2期）的无症状高尿酸血症患者，我国指南建议起始降尿酸药物治疗，建议将血尿酸控制在<360 μmol/L。

急性痛风发作的治疗

痛风急性发作的抗炎镇痛治疗各国指南、共识推荐意见基本相似。秋水仙碱，非甾体抗炎药和强的松可用于治疗痛风发作，参考表2。秋水仙碱仍是一线用药，但最终的药物选择取决于患者因素，包括CKD、高血压、消化性溃疡和糖尿病等共病、药物获取难易程度、医生对药物的熟悉性和既往经验。IL-1抑制剂，如阿那白滞素和卡纳单抗，仅在其他抗炎治疗无效、耐受性差或禁忌的情况下使用。

表2. 急性痛风发作时的药物治疗

药物	正常肾功能	CKD 3-5期
秋水仙碱	ACR指南：立即服用1.2 mg，1 h后服用0.6 mg。 中国指南：首剂1 mg，1 h后追加0.5 mg，12 h后改为0.5 mg qd或bid	eGFR<10 ml/min/1.73 m2人群禁用，eGFR 10~50 ml/min/1.73m2时需要减少剂量，但无具体建议；剂量减少至每天0.5 mg，或隔天
NSAIDs	按照日常推荐剂量服用3~5天，根据临床反应调整	eGFR 15~59 ml/min/1.73m2：谨慎使用，短时间应用（如少于5天）并密切监测，首选短效NSAID。 eGFR<15ml/min/1.73m2：禁用
强的松	ACR：30~35 mg/d，服用5天，随后停药； 中国指南：仅当痛风急性发作累及多关节､大关节或合并全身症状时才推荐全身应用糖皮质激素治疗；建议口服强的松 0.5 mg/kg/d，3 ~ 5 d 停药	无需调整剂量
IL-1抑制剂	卡纳单抗皮下注射150 mg，单次；或阿那白滞素100 mg/d，3天	证据不足

慢性痛风的管理

多个学会一致认为，应采取达标治疗策略来管理痛风。但为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄导致药物蓄积中毒，国内外专家均建议应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物，及时调整药物的起始剂量和最大剂量。主要的三类降尿酸药物为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），促尿酸排泄药和重组尿酸酶制剂（表3）。

应用这些药物时，开始阶段建议联合应用抗炎药物3~6个月，以预防痛风发作。小剂量秋水仙碱（根据肾功能进行调整）比小剂量NSAIDs更安全，但可能不太适用于晚期CKD患者。eGFR>15 ml/min时，可在仔细监测的基础上根据具体情况短时间内（例如少于5天）使用短效非甾体抗炎药。

别嘌醇在CKD中的剂量一直存在争议。由于担心副作用，过去建议根据患者的肌酐清除率调整其最大每日给药剂量。例如，以前的指南建议肌酐清除率为20 ml/min时，别嘌醇维持剂量为100 mg/d。但是通过这种策略，许多患者的血清尿酸水平无法达标。ACR和英国风湿病学会的指南认为，治疗CKD患者需要更高剂量且是安全的，别嘌醇剂量可用到800-900 mg/d。最近的研究已经证明，在肾功能正常和受损的患者中，缓慢增加别嘌醇剂量不仅可以达到目标血清尿酸浓度，而且是安全。但对于亚洲人群，要注意 HLA-B*5801基因问题。

促尿酸排泄药物或者与XOI联合使用，或者单独用于XOIs抵抗、不耐受或有禁忌证的患者。最近的证据表明，苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德等与XOI联合使用比XOI单一疗法更有效。所有接受促尿酸排泄药物治疗的患者应保证饮水量，有肾结石病史的患者谨慎使用。

表3. 降尿酸治疗及在CKD时的应用

药物	肾功能正常时的给药	CKD时的给药	药物安全性
黄嘌呤氧化酶抑制剂
别嘌醇	100 mg/d，每4周增加100 mg/d	国外：对于CKD≥3期患者，从50 mg/d开始，每4周小幅增加剂量（50 mg）。 中国指南：CKD1~2期，起始剂量为100 mg/d，每2~4周增加100 mg/d，最大剂量800 mg/d；CKD3~4期，起始剂量 50 mg/d，每 4 周增加 50 mg/d；最大剂量 200 mg/d	在中国汉族及东亚其他人种中有与HLA-B*5801有关的严重超敏反应
			降低硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱的代谢，有发生严重不良反应的风险
非布司他	40 mg/天，每2周增加40 mg，最多120 mg/天	起始剂量≤ 40 mg/天 （中国指南建议，对CKD4~5期患者，非布司他推荐起始剂量为20 mg/d，最大剂量40 mg/d）	降低硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱的代谢，有发生严重不良反应的风险
促尿酸排泄药
丙磺舒	250 mg，每天两次，每几周增加一次，最大剂量3克/天	CrCl < 30 ml/min时不推荐	降低青霉素、甲氨蝶呤、甲氧萘丙酸、吲哚美辛和扑热息痛的清除率。肾结石患者慎用。
苯溴马隆	50 mg/d，按50 mg递增，最大200 mg/d	CrCl 20~40 ml/min：建议剂量增加至150–200 mg/d； 在CrCl>25 ml/min的肾移植受者中疗效良好； 在CrCl<20 ml/min的人群中无足够证据推荐，中国指南建议，CKD4~5期者不建议使用	极少数情况下发生严重的肝衰竭； 肾结石患者慎用； 增加华法林的抗凝效果
雷西纳德	200 mg/d，仅与XOI联合应用	CrCl >45 ml/min时无需调整剂量； CrCl <45 ml/min时不推荐应用； CrCl <30 ml/min时禁用	禁用于肿瘤溶解综合征或Lesch-Nyhan综合征患者；肾结石患者谨慎使用
重组尿酸酶制剂
培戈洛酶	8 mg IV，每2周一次	无需剂量调整	葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者禁用

总之，世界各地痛风患病率不断上升，越来越多的数据表明高尿酸血症和痛风与CKD的进展有关。严重病例、复发病例和有痛风石形成的患者均应早期接受降尿酸治疗。按照达标治疗的策略，从小剂量开始，并根据血清尿酸水平调整剂量。如果患者一线治疗失败，则根据肾功能使用其他药物。

参考：

1.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021;30(2):245-251. 

2. 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(２０１９)