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过去十年来，靶向PD-1和PD-L1为癌症临床治疗开辟了新时代。然而，对于许多肿瘤类型，免疫检查点抑制剂单药效果不佳。即便对于免疫应答型肿瘤，大部分患者也没有持久的临床获益。因此，与单药治疗相比，开发免疫治疗应答的预测因子和合理的联合治疗策略是现在的研发热点。 联合治疗的关键策略是通过各种方法使“冷”肿瘤升温，例如通过化疗、放疗、瘤内治疗（例如溶瘤病毒和双特异性抗体）吸引T细胞进入肿瘤。其他策略还包括抑制其他检查点或免疫抑制机制、增强检查点激动剂的活性、联合治疗克服T细胞耗竭，或将免疫抑制（例如调节性T细胞[Treg]、髓源性抑制细胞）转化为免疫反应表型。 考虑到潜在药物靶点的数量众多，人们一直关注如何改善联合治疗。数据显示，有253个PD-1/PD-L1抗体联合药物靶点组合正在进行试验。这意味着在过去3年中新增了129个新的靶点组合。 2020年和2017年联合试验的靶点（来源：Nat Rev Drug Discov）从趋势来看，最主要的是与VEGF/VEGFR靶向疗法、化疗和CTLA-4靶向疗法的联合使用。而未来值得关注的新兴疗法可能是与已批准的疗法（如PARP抑制剂）以及持续攀升的IO靶点和药物（如TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs）、溶瘤病毒和癌症疫苗的联合治疗。与PD-1/PD-L1抗体联合治疗所评估的主要靶点（来源：Nat Rev Drug Discov）通常认为，化疗诱导的癌细胞死亡可促进肿瘤抗原释放和抗原呈递，从而刺激免疫效应因子。肿瘤体积的减小不仅使免疫治疗有更多的时间起效，而且还可以降低产生耐药性克隆的可能性。免疫检查点抑制剂与标准化疗联用在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌（PD-L1阳性）中已获得成功。然而，阿替利珠单抗在IMpassion130/131研究中联合白蛋白紫杉醇、紫杉醇的相反结局，提示不同化疗药物对免疫治疗疗效的影响，具体机制仍有待进一步研究。此外，研究人员还在探索免疫治疗与抗体药物偶联物（ADC）的联合使用。由于联合用药通常比单药治疗产生更多的副作用，联合用药的基本目标是比序贯给药更有效。两个值得注意的成功案例是抗PD-1药物帕博利珠单抗与VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂阿昔替尼联合用药，以及抗PD-L1药物阿维鲁单抗与阿昔替尼联合用药，用于治疗晚期肾细胞癌。
然而，考虑到纳武利尤单抗和阿昔替尼已经是获批的肾细胞癌治疗选择，促使上述组合疗法获批的临床试验却并未检验以下假设：免疫检查点抑制剂联合抗VEGF靶向疗法联合给药优于序贯给药。安全性方面，阿昔替尼与抗PD-1/PD-L1联合治疗的耐受性相对较好，这可能与阿昔替尼对酪氨酸激酶VEGF受体家族的分子特异性有关；相对而言，尝试将特异性较低的抗VEGF受体药物（例如舒尼替尼或帕唑帕尼）与抗PD-1治疗联合使用就会导致显著的毒性。基于IMspire150研究，抗PD-L1药物阿替利珠单抗联合考比替尼（MEK抑制剂）和维莫非尼（BRAF抑制剂）于2020年7月获FDA批准，用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。然而，阿替利珠单抗联合考比替尼的组合方案在晚期结直肠癌、晚期三阴乳腺癌均未显示临床获益。此外，免疫检查点抑制剂正在与PARP抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂等各种其他靶向药物联合使用。超过100项试验正在测试放疗与免疫治疗的同步或序贯联合应用。潜在机理在于，放疗可通过释放肿瘤抗原、I型干扰素诱导、改变免疫抑制的肿瘤微环境来促进免疫，从而在非放疗病灶中提供远隔效应。靶向PD-1和CTLA-4的抑制剂联合治疗可增加黑色素瘤、肾细胞癌和MSI-H结直肠癌的持久缓解。PD-1/PD-L1抑制剂与其他抑制分子的组合也在积极地进行中，例如LAG3抑制剂、 T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域分子3(TIM-3)抑制剂和T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）抑制剂。研发人员正在开发双特异性抗体，将宿主免疫活性导向肿瘤细胞。主要策略包括在实体瘤中，结合免疫细胞（如靶向CD3受体的T细胞）和肿瘤富集抗原（HER2、CEA、CEACAM、EpCAM、PSMA、SSTR2和CD276抗原）；在血液恶性肿瘤中，结合CD3和FLT3、CD19、CD20、CD33、CD38、CD123或B细胞成熟抗原（BCMA）。此外，用于双靶点阻断的双特异性抗体，例如阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4、PD-1与LAG3/TIM-3、或PD-L1和TGFβ的双特异性抗体等，临床试验正在进行之中。上述部分药物也正在探索与免疫检查点抑制剂联合使用。尽管已经测试了数百种组合，但成功的案例很少。截至目前，FDA批准的PD-1/PD-L1免疫联合疗法主要包括O+Y双免治疗（黑色素瘤、结直肠癌、肾细胞癌、NSCLC、恶性胸膜间皮瘤、肝细胞癌），K药/T药与化疗联合（NSCLC、三阴乳腺癌），以及K药/Avelumab+阿昔替尼（肾细胞癌）、K药+仑伐替尼（子宫内膜癌）、Atezo+维莫非尼+考比替尼（黑色素瘤）等免疫靶向联合方案。理想很丰满，现实很骨感。一方面，并非所有获批的药物都可以安全地与免疫治疗联合使用。另一方面，不必要地使用联合治疗将增加医疗保健的总体成本，也可能不会改善单药治疗长期缓解患者的结局。简单地说，如果联合用药的成本大大高于单一药物，那么就需要大幅增加疗效。被寄予厚望的免疫联合疗法仍有很长的路要走：对于联合方案，如何确保了解每种药物的相对作用？由于标准治疗的变化如此迅速，研究人员和临床医生如何选择最佳的对照药物？生物标志物探索何时可确定获益是否仅限于特定队列？新型联合方案是否可移至前线治疗，是否适用于潜在可治愈的早期疾病患者？试验成功的最佳衡量指标是什么？如何结合患者报告结局？1. Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials. Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar;20(3):168-169. 2. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):1010-1022.
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