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癌症免疫疗法(CIT)在过去几年中得到了迅速的发展，提高了不同肿瘤患者的生存率，肝癌也不例外。但是耐药是肿瘤治疗过程中不可避免的，在这篇综述中，总结了肝癌的免疫耐受和免疫治疗策略，分析了目前治疗方法的局限性，并提出了可能克服这些局限性的替代策略。  肝癌免疫治疗种类 癌症的免疫治疗主要有三种方法：疫苗、过继细胞转移(ACT)和免疫检查点抑制剂(ICIs)。疫苗或ACT作用于特定的抗原。ICI可以抑制T细胞的抑制性调节因子，并刺激已有的抗肿瘤免疫反应来杀死肿瘤细胞。  01  疫苗 疫苗通过提供主动获得性免疫而被广泛用于预防各种疾病。在黑色素瘤患者中使用新抗原肽、mRNA或DC疫苗的临床研究已经取得了有希望的结果。这种基于抗原的免疫疗法也已被用于其他肿瘤，如卵巢癌、乳腺癌和小细胞肺癌。 02 过继细胞疗法（ACT） 接受ACT治疗的患者直接使用自体天然或经加工抗肿瘤T细胞治疗。转移的细胞可以分为三种类型，包括细胞因子诱导杀伤细胞(CIK)、TILs和转基因T细胞。CIK细胞和TILs可以通过增加免疫细胞数量来增强整体免疫应答，而基因修饰的T细胞靶向特异性抗原。 03 免疫检查点抑制剂 人体免疫系统处于平衡状态。免疫检查点通过抑制免疫活动、中断免疫反应以避免T细胞的过度激活、保护组织免受过度免疫反应造成的损害来调节免疫功能。肿瘤组织中的免疫检查点促进免疫逃逸。大多数关于免疫检查点的研究集中在CTLA-4和具有相应PD-L1配体的PD-1上。ICI方法通过靶向T细胞信号通路的负调控因子导致非特异性免疫刺激。 当前免疫治疗的局限性 尽管免疫疗法在一些肿瘤(包括黑素瘤、非小细胞肺癌和尿路上皮癌)中显示出了良好的临床效果，但在HCC中的应用仍面临一些限制。 01 肿瘤突变负荷（TMB） 新抗原是癌症细胞体细胞突变产生的肿瘤特异性肽。大量的体细胞突变与更高水平的新抗原相关，肿瘤突变负荷被用于评估癌症中的体细胞突变，从而给出肿瘤新抗原负荷的有用估计。新抗原是肿瘤细胞表面新表达的抗原，可被识别并呈递给T细胞，从而引起适应性免疫应答激活。 02 肿瘤微环境 肿瘤微环境(TME)包含多种成分，包括骨髓炎性细胞、淋巴细胞、血管、成纤维细胞以及由胶原和蛋白聚糖组成的细胞外源性基质。ICI的临床疗效取决于肿瘤免疫状态的三个特征：首先，抗原特异性CD8+ T细胞必须在TME中存在；其次，TME中的常驻免疫细胞群必须被极化为免疫许可状态；第三，肿瘤细胞必须有MHC类介导的抗原呈递和PD-1信号转导作为免疫耐受的主导机制。具有这些特征的肿瘤易受ICIs感染，称为免疫“热”肿瘤。免疫“冷”肿瘤缺乏这些特征，且对ICI治疗的临床反应较差。 肝癌耐药后治疗方案 虽然先前讨论的免疫治疗方法在其他肿瘤中取得了令人印象深刻的临床疗效，但它们未能使晚期肝癌患者获益更多。在这里，我们总结了一些增强肝癌免疫治疗效果的潜在组合策略。 01 表观遗传修饰 表观遗传修饰在肿瘤发展过程中起着重要作用，导致基因表达的转录异常和免疫功能的改变，从而可能导致有利的TME。相比之下，表观遗传疗法有潜力通过将免疫冷性肿瘤转化为免疫热性肿瘤来增强肝癌的免疫治疗。近年来，结合表观遗传修饰的潜在治疗策略出现，在治疗HCC方面很有前景。  02 联合抗血管生成治疗 缺氧微环境刺激肿瘤血管生成，促进肝癌的发展。靶向血管生成途径的药物，包括血管内皮生长因子(VEGF)，已被批准用于晚期肝癌的治疗。尽管肝癌患者对抗VEGF药物的耐药率较高，但一些研究报告说，这些药物可以增强免疫应答。这些发现促进了抗VEGF药物和ICIs联合治疗肝癌的策略。基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌已在国内外相继获批，其他抗VEGF药物与免疫联合治疗HCC的疗效和安全性也在评估中。 03 诱导三级淋巴结构的形成 虽然免疫细胞在肿瘤内的浸润是对ICI治疗敏感性的预测因素，许多研究集中在T细胞在抗肿瘤反应中的作用，但其他免疫细胞尚未得到广泛的检测。最近，研究表明，肿瘤内三级淋巴结构(TLSs)的存在改善了黑色素瘤的ICI治疗。TLSs是异位淋巴聚集体，反映淋巴组织在慢性炎症反应中发生的淋巴新生。在HCC中，肿瘤内TLS与手术切除后的早期HCC复发风险降低相关，这可能反映了持续有效的抗肿瘤免疫。诱导TLSs形成的治疗策略可能增强肝癌的抗肿瘤免疫治疗。 04 联合局部治疗 局部治疗，如RFA可以像HCC结节的手术切除一样有效，但接受这种治疗的患者经常出现癌症复发。局部治疗通过释放肿瘤抗原和刺激抗肿瘤免疫引起肿瘤细胞死亡，称为免疫原性细胞死亡(ICD)。ICD可能通过在这一过程中释放的抗原和佐剂增强抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞的ICD导致肿瘤细胞释放新抗原，这些新抗原可能被树突状细胞识别，随后活化适应性免疫反应。此外，RFA诱导的热休克蛋白已被证明通过激活自然免疫反应和增强抗原特异性细胞毒性T细胞反应来增强免疫反应。虽然局部局部治疗的免疫激活作用不足以治疗HCC，但它可能是一种有效的免疫辅助治疗。一项研究结果显示，Tremelimumab联合RFA或化疗治疗晚期HCC的患者有26.3%(5 / 19)出现部分应答，CD8+ T细胞明显增加。6个月和12个月无进展生存率分别为57.1%和33.1%，中位总生存期为12.3个月。 05 联合化疗 仅用于治疗肝癌的化疗药物，如奥沙利铂，对晚期肝癌患者的整体生存影响有限。这些细胞毒性药物诱导肿瘤细胞死亡，也可能通过诱导ICD刺激抗肿瘤免疫。细胞毒性效应还导致免疫抑制细胞群的减少，如MDSCs和Treg细胞。大剂量化疗是治疗肝癌的适当策略，导致肿瘤和免疫细胞死亡。低剂量规律化疗可增加免疫抑制Treg细胞的消融，促进DCs的成熟和活化，提高细胞毒性NK细胞和CD8+T细胞的活化和功能。因此，肝癌前期规律化疗可提高ICI的疗效，同时减少不可耐受毒性反应的出现。 06 细胞因子 在免疫系统方面，细胞因子单独治疗作为肝癌的免疫治疗是有限的。IFN-a是第一个在许多临床试验中测试的免疫疗法。虽然IFN-a具有抗增殖、免疫刺激和抗血管生成的特性，但大多数试验未能显示临床益处。在一项I期研究中，对mogamulizumab(抗CCR4抗体)和nivolumab联合应用于HCC患者的安全性和有效性进行了评估，15例患者中有4例(27%)出现肿瘤反应。治疗过程中，Treg细胞群激活的免疫系统减少，效应性CD8+细胞增多。虽然单独使用细胞因子的免疫治疗在治疗HCC方面是有限的，但细胞因子作为佐剂增强免疫治疗的临床疗效的潜在优势是有希望的。 综上所述，免疫治疗作为单一治疗或与其他治疗策略联合治疗已显示出临床疗效。虽然一些患者可以从这些治疗方法中获益，但大多数晚期肝癌患者却不能。新的免疫治疗策略目前正在评估中。 参考资料 Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Current Limits and Prospects 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归国际肝胆咨询所有，任何个人或机构转载需获得国际肝胆咨询授权，在授权范围内使用，并标注来源“国际肝胆咨询”。 |
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