【原】人源抗体研发未来发展的趋势？

治疗性抗体研发领域这几年发展非常迅速，已经成为药物研发市场的主力军。然而，治疗性抗体领域仍有巨大发展与应用潜力。传统意义上讲，抗体药物主要应用于肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等临床治疗。如果我们可以深入阐明某些特异蛋白或分子参与某些特殊疾病致病过程的分子机制，将有助于研发应用范围更广、更加有效和特异性的治疗性抗体。

治疗性抗体研发未来发展趋势可分为两大种类型，第一类型为直接应用于治疗疾病的所谓裸抗体（naked antibady), 比如，治疗肿瘤抗体，就是通过介导ADCC/CDC等相关通路，直接攻击肿瘤细胞，引起细胞的凋亡，或者攻击肿瘤细胞生长微环境，或攻击免疫检查点分子等。在此类抗肿瘤过程中，抗体是通过招募自然杀伤细胞或其他免疫细胞，发挥消灭肿瘤细胞的作用。

第二类型抗体药物是通过对抗体的进一步加工修饰，达到增加其治疗疾病价值的目的。通常应用的抗体修饰方法与策略包括，抗体-免疫细胞因子结合、抗体-化学药偶联物、抗体-放射核素结合物、双特异性抗体、免疫脂质体、和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等。抗体-免疫细胞因子结合，目的是通过抗体与特定细胞因子的融合，以增强细胞因子传送的特异性。抗体-药物偶联物是由能特异性识别肿瘤靶点的抗体与小分子药物相结合，从而增加了小分子药物作用的特异性与有效性，降低了其对非靶点细胞的毒性作用。抗体与放射核素的结合，也增加了放射疗法特异性治疗肿瘤作用。

最近，双特异性抗体研发为抗体治疗提供了具有巨大吸引力的新策略和新机会。双特异性抗体是借助蛋白质工程技术，将两个抗原结合域（如Fabs/scFvs)相互连接起来，使一个抗体可同时识别两个不同的抗原。因此，借助基因编辑技术方法，让一个抗体发挥治疗疾病的新功能，而不仅仅是原来两个抗体简单的混合体。多数双特异性抗体的设计策略是基于结合免疫系统中，针对致病靶点的两个细胞毒效应细胞来设计的。目前，已有两个双特异性抗体进入临床应用，一个是针对靶点CD3和CD19抗体，治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL），另外一个是针对活化血凝因子IX和X的双特异性IgG抗体，用于治疗A型血友病。同时，有近85个双特异性抗体进入临床试验，约86%为评价抗肿瘤治疗效果的双特异性抗体。

早期针对治疗性抗体的研发集中在如何提高抗体结合、功能与药物特征等更适合临床应用方面，比如，如何提高抗体可变区人源化程度及其亲和力成熟，或者研制具有治疗效果不同的抗体片断（Fab和scFv) 等。随后，这方面的研究开始转向如何改善抗体的Fc功能，比如，如何提高抗体的ADCC、ADCP（抗体依赖细胞吞噬作用）、CDC、或灭活Fc功能等方面。抗体Fc工程成为增强抗体特异性活性和延长其有效期非常重要的工具，可实现降低抗体药物使用量和潜在副作用的目的。

另外，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，则是另外一种抗体与T细胞相结合的技术应用。通过将T细胞靶向特异性目标，实现破坏肿瘤细胞的目的。CAR-T细胞是将抗体可变区（比如scFv) 与T细胞的激活相关分子融合构建而成。2017年，FDA批准了第一个CAR-T细胞治疗药物，用于临床治疗急性淋巴性白血病（ALL）以及成年大B细胞淋巴瘤。

从单个B细胞分离筛选研制人源抗体也是目前该研发领域的新趋势，且有可能成为针对感染性疾病治疗的新兴研究领域。经过EBV转染单个B细胞永生化过程等方式研制人源抗体技术的优势，在于只需要少量人体外周血细胞，快速分离克隆潜在高效的人源抗体。面对新型病原致病因子的危险，比如最近出现的新冠病毒感染疾病，快速研发具有免疫治疗或多样性组合抗体库就更加具有其现实意义。而单个B细胞分选技术则是实现该研发目的最为理想的选择。虽然，目前应用单个B细胞方法已成功研制出抗病毒的人源抗体。比如，抗登革热病毒、抗Zika病毒、抗Ebola病毒、抗HIV病毒和抗呼吸道合胞病毒（RSV）的人源抗体。其中许多此类人源抗体目前分别进入不同阶段（I/II/III期）的临床试验。

然而，目前为止，还没有FDA批准的由单个B细胞技术研发的人源抗体进入临床应用，该技术仍面临需要克服相关问题的挑战。比如抗原标记技术、分选抗原配置、以及克隆抗体引物设计等。结合新一代NGS测序技术，新诊断、药物代谢动力学应用和临床治疗方面的进展，单个B细胞技术研制人源抗体也将成为一个非常有力的工具，实现寻找与发现具有稀有特征的治疗性抗体，以满足未来新一代治疗性抗体研发的设计需求与目标。

近年来，临床上应用多个抗体组合的策略（抗体鸡尾酒疗法）治疗疾病，也被认为是抗体治疗某些特殊疾病的发展方向。此种所谓的抗体鸡尾酒疗法，起初主要基于是针对肿瘤或感染性疾病中，同一靶点的不同抗原表位的策略。该种疗法有利于潜在降低抗体使用量的同时，增加多个抗体协同作用，达到提高治疗疾病有效性和安全性的目的。所以，抗体鸡尾酒疗法的开发，既发挥了各个抗体的特异性、质量可控、副作用低等优点，又兼顾了多抗结合位点多、亲合力强、逃逸可能性低等长处，成为人源抗体药物研制的有利补充。

另外，在已成功建立人源抗体基因小鼠技术平台基础上，对其他非传统的人源抗体基因小鼠技术平台也受到人们一定的关注，比如，有利用于多特异性人源抗体研发的技术平台，包括只含重链的 HCAb (Harbour BioMed)或只含轻链（OmniFlic) 的人源抗体基因小鼠模型，以及建立其他类似的基因动物模型，比如，人源抗体基因大鼠模型（OmniRat®）、人源抗体基因鸡模型（OmniChicken™）和人源抗体基因牛模型（Tc Bovine™）等相应技术平台。