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美国明尼阿波利斯一位自由记者Emily Sohn于2018年11月21日在Nature outlook专栏上发表题目为《Skin microbiota’s community effort》的文章。 本文为该文章的全文翻译，近5000字。 文章内容 2012年12月，在芝加哥市一座新建的十层医院大楼开业前两个月，Gilbert 和他的团队用棉签在此进行取样。在十个空无一人的病房和两个护士站，他们从床栏，地板和其他表面采集样本，进而检测已经进入的微生物生命。大楼开放后，团队每天都回来抽取病人的样本-包括手，腋窝和其他身体部位的样本。经过一年的抽样，Gilbert 已有足够的信息来描绘在医院环境中微生物如何在环境和人的皮肤之间移动。一旦患者到达，医院表面的微生物群落就开始反映出病人皮肤上的菌群，包括来自葡萄球菌属和链球菌属的细菌。但这对Gilbert 来说并不奇怪。因为每小时，人们将大约3700万个细菌和700万个真菌排到空中。 更令人感兴趣的是，当患者来来往往时，微生物群落是如何变化的。每个人的皮肤都携带一种独特的微生物组合，称为微生物群落，其集体基因组称为微生物组。在病人来的第一天，他们身上会存在房间前一位居住者留下的微生物。然而，不久，他们自己的微生物就会代替这些来。“在24小时内，老病人在房间内的微生物组标记完全消失了，”Gilbert 说，“并且新患者的皮肤上也完全消失了。” Gilbert 研究微生物在皮肤和环境之间的运动 这些发现增加了我们对细菌，真菌和病毒如何在皮肤上形成以及它们影响健康的潜力的理解-特别是在医院中，耐药细菌越来越受关注。在过去的十年中，研究人员已经描述了在皮肤上茁壮成长的微生物类型，并研究了这些微生物在生命早期如何在人类中定植。他们还将特定种类的微生物与感染和皮肤病如湿疹和寻常痤疮联系起来- 这些联系可能不仅仅是简单的关联，特别是定植在皮肤上的微生物可能会引起或预防皮肤病。 这些诱人的发现让人联想到新一代的治疗方法，即通过调整皮肤微生物群来改善健康状况。虽然这项研究尚未定论，但很多化妆品公司都在寻求科学顾问来开发微生物特定产品，以改善健康和美丽。然而，许多皮肤研究人员敦促谨慎。“长期来看，我确实看到了希望，”马里兰州贝塞斯达美国国家人类基因组研究所的遗传学家Julie Segre说。但是，她补充说，“我们真的处于起步阶段。” 皮肤微生物 皮肤表面覆盖着数以百万计的微生物。但Segre表示，对皮肤微生物群的研究落后于对肠道微生物的研究。其原因部分是历史性的：微生物群的初步研究主要集中在肠道上，肠道拥有人体最大的微生物群落- 对营养，消化和免疫有潜在影响。 但作为身体对抗病原体的第一道防线，皮肤也是免疫系统的重要门户。渐渐地，对皮肤微生物群的研究正在迎头赶上。到目前为止，大部分内容都集中在研究哪些微生物存在以及微生物群落如何形成。利用下一代基因组测序技术，科学家已经证明，属于几个主要属的几百种微生物在皮肤表面-表皮上茁壮成长。微生物也被发现存在于真皮中，这是一层深层皮肤-这一发现挑战了长期以来的假设，即真皮是无菌的并且不受细菌的侵害。 身体微生物群落的构成因身体部位而异。研究人员使用pH，湿度和温度等因素定义了四种基本环境。在前额这种油性部位中，丙酸杆菌属的物种占优势。在肘部折痕的潮湿部位具有较少的丙酸杆菌和相对较多的属于葡萄球菌属的物种。脚部主要有葡萄球菌。真菌，主要是马拉色菌属，生活在全身，但最常见于油性区域，如面部和背部。毛囊是富含资源的环境，适合真菌和细菌生长。 毛囊中含有细菌（粉红色）和酵母（青色） 这种区域差异在人们之间是一致的，但正如Gilbert 在他的医院研究中所证实的那样，每个人的皮肤微生物群都是独一无二的，可以从皮肤任何部位采集的拭子中识别。与肠道微生物群一样，皮肤微生物群的组成随着时间的推移会明显变得一致。对于皮肤而言，这可能是因为生活在真皮中的微生物会在皮肤剥落时补充表面细胞。 在大约两年的时间里，Segre和她的同事们在12个人的身体上的17个部位反复采集皮肤微生物。研究结果显示，有大量短暂的微生物，特别是在脚上。但主导类型倾向于保持不变。“即使我们的皮肤是我们身体中暴露最多的器官-我们经常沐浴它，涂抹面霜，触摸东西，暴露于不同的人和环境-但它随着时间的推移基本稳定，”Julia Oh说，康涅狄格州法明顿杰克逊实验室的微生物遗传学家，曾与Segre合作进行这项研究。 微生物群的一致性对药物开发有影响。Oh和她的合作者用大量的人类皮肤微生物沐浴老鼠，每周3次，共30周，结果发现动物的皮肤几乎没有殖民化。但是老鼠一旦接受皮肤切割，人体皮肤的微生物就会代替原有微生物。这些结果尚未公布，且Oh认为从小鼠到小鼠或人与人之间转移微生物的结果可能不同。然而，如果表皮的破裂是改变皮肤微生物群的必要条件，Oh说，未来的治疗方法可能需要搅动皮肤才能产生效果。 一个人生命的最初几个月和几年似乎是皮肤微生物群落形成的关键时期。加利福尼亚大学皮肤科医生Tiffany Scharschmidt在研究婴儿期皮肤微生物群与免疫系统之间相互作用的结果中发现，成年小鼠对表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）具有耐受性，这是一种常见的皮肤细菌，当出生后不久就可以在皮肤上定植。当表皮葡萄球菌应用于皮肤擦伤时，小鼠的免疫系统没有反应。虽然通常不致病，但这种细菌有时会引起感染。 但是，当小鼠成年后第一次遇到表皮葡萄球菌时，它们的免疫系统会产生炎症反应，这会阻碍伤口愈合，Scharschmidt说。这表明在早期生命中存在一段时期，这段时期对有机体暴露于它们将继续遇到的微生物是有益的。因此，在人群中，最初几年可能是干预的关键时期，要么通过向皮肤添加重要的微生物，要么创造有利于理想微生物的环境。“它说明了与皮肤细菌建立健康关系的机会之窗，”Scharschmidt说。在那个关键时刻，她指出，“我们不想限制接触健康的微生物。” 湿疹的微生物 大约在2009年，研究人员开始探索皮肤微生物群的生态学时，免疫学家和皮肤科医生Gallo和他的团队在拉霍亚发表了一项具有里程碑意义的研究，暗示了用于炎症性皮肤病潜在的治疗方法。他们发现，表皮葡萄球菌可产生一种抑制炎症的物质-无论是在实验室的人体皮肤细胞还是在小鼠的皮肤中都可产生。 此后，Gallo的团队发现至少有14株表皮葡萄球菌产生抗微生物化合物，这些化合物会杀死引发炎症的微生物。这些化合物中的一些抑制金黄色葡萄球菌的生长，金黄色葡萄球菌是一种可引起严重感染的葡萄球菌。某些金黄色葡萄球菌菌株，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，已经对多种抗生素产生抗性。 在人体皮肤上发现金黄色葡萄球菌（红色和黄色） 这一发现可以为其他人提供保护，特别是有待治疗或甚至预防特应性皮炎，这是湿疹最常见的形式。这种情况影响了美国1800多万人和工业化国家30％的儿童，导致皮肤发痒，红斑，影响生活质量，增加感染风险。湿疹也被认为具有细菌成分：当斑块发展时，受影响区域的金黄色葡萄球菌细菌数量增加，并且皮肤微生物群的总体多样性下降。患有更严重湿疹病例的人的皮肤上的金黄色葡萄球菌细菌数量增加更多。 细菌的增加可能部分地导致加剧湿疹突发事件。2017年，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家癌症研究所的Segre，Heidi Kong及其同事从18名有或无湿疹儿童的皮肤中分离出金黄色葡萄球菌。然后将两组细菌定植健康小鼠。接受湿疹患儿金黄色葡萄球菌的小鼠继续发展出类似湿疹的炎症和皮肤增厚。 如果金黄色葡萄球菌确实引起突然发作，那么对抗这种微生物可能有助于治疗湿疹。Gallo开发了一种乳膏，其中含有人体皮肤上发现的葡萄球菌菌株，通过产生抗菌化合物来抑制金黄色葡萄球菌。在一项针对11名湿疹患者的随机双盲试验中，所有患者在接受实验之前均未治疗，单次干预导致金黄色葡萄球菌数量减少90％以上。“这非常有效，” Gallo说。“这是人类第一次在皮肤上进行微生物移植治疗有用。” Gallo说，他的最新研究结果表明，每天使用两次，连续使用一周后可使金黄色葡萄球菌数量减少99％以上，症状严重程度下降20-30％。MatriSys Bioscience公司是一家由Gallo共同创立的公司，其目标是在两到三年内将乳膏推向市场。 这些治疗可能不仅仅有助于解决皮肤问题。患有湿疹的人经常患上哮喘和过敏症 ，以前认为这是整体免疫系统功能障碍的征兆。一些研究人员现在怀疑皮肤细胞脱落的微生物是家中灰尘的主要成分-加剧了这些过敏反应。如果这个假设是正确的，那么改变皮肤微生物有可能是一种可以缓解湿疹的方式，同时减少接触脱落的皮肤不太可能触发免疫系统。或者，Segre补充说，这有可能预测哪种治疗效果最好，或者有人可能会出现湿疹发作的情况。 Dawson 说，真菌可能也有助于保护皮肤免受湿疹，他之前花了超过15年的时间利用皮肤微生物组来开发抗头皮屑产品。一个线索在于某些真菌定植皮肤的地方：马拉色菌，包括17种，婴儿时期出现最多，往往有油腻的皮肤，其次在青春期时-皮肤变得更加油腻，但湿疹变得不常见。另一条线索来自新加坡，中国和美国的研究人员2016年的一项研究，他们发现，随着湿疹发作期间金黄色葡萄球菌数量的增加，马拉色菌种群数量减少。在2018年，Dawson和他的同事发现了这种关系的潜在机制，其中一些类型的真菌分泌消化金黄色葡萄球菌生物膜的酶。 马拉色菌在皮肤健康中的作用还远未确定;然而，有证据表明真菌也会引起某些其他皮肤病。澄清细节可以导致菌株特异性抗真菌治疗或益生菌（活微生物）的发展。“绝不能证明皮肤真菌具有保护作用”。Dawson表示“但情况开始变得更加清晰。” 痤疮 关于湿疹的工作处于皮肤微生物群研究的最前沿，但其他皮肤状况如痤疮也可以从对皮肤微生物的日益了解中受益。几十年来，科学家们已经知道痤疮杆菌（原痤疮丙酸杆菌）在痤疮患者的皮肤上茁壮成长，影响了多达85％的青少年。因此，抗生素治疗目标长期以来一直是治疗皮肤病的有效方法。 但加州大学洛杉矶分校生物信息学家李慧英表示，最初试图巩固痤疮与皮肤微生物群之间联系的尝试令人失望。当她使用新一代测序来比较健康和易长粉刺皮肤的微生物组成时，两者都具有相似的相对丰富的痤疮丙酸杆菌细菌，这表明微生物群可能不会在痤疮中起作用。 然而，李发现菌株组成的差异可区分痤疮和健康皮肤。到目前为止，她的团队对超过120种已知的痤疮丙酸杆菌中的70种进行了测序，揭示了细菌毒力的关键基因，以及为什么某些菌株与痤疮相关的潜在解释。她建议，这些菌株会产生更多的卟啉，这些卟啉是可以引发皮肤细胞炎症的分子。李预测药物的开发可以通过消除痤疮丙酸杆菌的毒力株或瞄准卟啉来帮助痤疮患者。尽管支持该方法的证据有限，一些公司已经开始销售声称通过杀死痤疮丙酸杆菌并恢复皮肤微生物群平衡来解决痤疮的产品。 研究人员还希望利用皮肤微生物群疗法来针对可能危及生命的疾病：皮肤癌。今年早些时候，Gallo和他的同事们报道，某些表皮葡萄球菌菌株产生了一种叫做6-N-羟基氨基嘌呤（6-HAP）的分子，它在小鼠体内具有抗肿瘤特性。注射6-HAP减缓了动物中侵袭性黑素瘤的生长。并且，对小鼠皮肤产生6-HAP的表皮葡萄球菌的应用减少了响应于紫外线辐射而形成的肿瘤的数量。研究人员还发现，有些人携带产生6-HAP的表皮葡萄球菌菌株。这些人可能对皮肤癌有一些天然的保护作用，这增加了医生可以识别没有这种可能风险较高的细菌的人采取预防措施的可能性。 研究人员推测，在未来五年内，改变皮肤微生物群可能成为常规干预措施的一部分，例如那些旨在保护人们免受皮肤感染的干预措施，特别是在医院，耐药性金黄色葡萄球菌是一个日益严重的问题。为了更多地了解金黄色葡萄球菌的感染情况，研究人员给小鼠和斑马鱼注射了金黄色葡萄球菌和常见的非致病性皮肤细菌。这些细菌使动物对金黄色葡萄球菌更敏感，减少了引起感染所需的细菌数量。据Oh说，这意味着一个人接受葡萄球菌感染的可能性可能取决于他们的皮肤微生物群的组成。“这可以解释为什么有些人更容易受到影响，” Oh说。“它们围绕着病原体的背景，有不同的共生微生物。” 在她的实验室里，Oh一直在系统地将生活在皮肤上的细菌组合在一起，以了解各种物种在尝试定殖特定微生物群时的表现。这是科学家在安全有效地改变皮肤微生物群以改善健康之前需要解决的众多基本问题之一。 除了细菌，真菌，其他微生物也很重要。Segre和她的同事已经发表了一项关于经常被低估的皮肤病毒数量的研究，这些病毒可能会影响一个人对疣和其他皮肤病的易感性。 随着大肆宣传，研究人员正在研究皮肤微生物的研究。作为其医院微生物群项目的后续行动，Gilbert一直与美国宇航局合作，研究国际空间站上的微生物群落。他的研究结果表明，那里的细菌行为与地球上的医院非常相似，从人们转移到那，然后再回来。这些见解-与其他正在进行的关于微观生活的研究相结合-可以帮助改变地球及其他地区的医疗保健。
（1）综述 | 人类皮肤微生物组（2018，IF：26.819） （2）新文速递 | 银屑病中皮肤微生物组的变化及其在Th17极化中的作用 （3）综述 | Nature：皮肤微生物群-宿主相互作用（第六期文献包选出的文章） （4）综述 | Nature Reviews Microbiology：人体皮肤表面有多少种微生物？（IF: 26.819） （5）综述 | Cell子刊：胆汁酸-微生物互作及对宿主代谢的影响 （6）综述 | Cell 子刊：肠道菌群调节色氨酸代谢影响健康和疾病的机制研究 培训班推荐👇，快来参加，充实自己吧！ |
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