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*仅供医学专业人士阅读参考 药物不良反应为何会出现性别差异？ 由于男性和女性的生理器官和身体结构上的不同，导致其所用药物的药物代谢动力学和药效动力学特征不同，从而改变药物的疗效和不良反应。 哪些药物可能出现“男女有别”？今天我们一起来讨论一下。 01.这4类药物“男女有别” ■ 心血管药物
阿司匹林对女性和男性血小板反应性的降幅相似，但阿司匹林用于一级预防时并不能降低女性心肌梗死的风险[3]。 小剂量阿司匹林可以降低卒中风险，在二级预防中，女性和男性的获益相似，与出血相关的风险也相似。
从维拉帕米和氨氯地平的口服清除率来看，女性要比男性快。另外，女性患者使用氨氯地平可表现出更好的降压效应，但水肿发生率相对较高。 除了氨氯地平和维拉帕米，其他钙通道阻滞剂目前尚未发现存在明显的性别差异。
雌激素在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中有特殊作用。在降压效果方面，未见明显的性别差异，但在副作用方面，ACEI在女性患者中咳嗽发生率较高[3]。
他汀类药物对男性和女性的疗效相似，女性的血浆浓度通常高于男性。鉴于女性CYP3A4的浓度更高，且对亲脂性他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀）的代谢能力更强，这些药物通常不需要调整剂量。 但在同剂量下女性的不良反应风险大于男性[3]。
美托洛尔口服剂量的70%~80%通过CYP2D6代谢。女性CYP2D6的活性低于男性。使用相同剂量的美托洛尔，女性的血浆浓度显著高于男性，心率和血压下降更明显。美托洛尔在不同个体的血药浓度可相差20倍，必须从小剂量开始给药。 给患者（特别是女性患者）用药时，应监测静息心率。如果未降低心率，说明剂量不足；如果心率过低（小于55次/分），说明剂量过大。
因外源性雌激素和睾丸激素影响华法林的蛋白结合率，华法林的用药剂量和性别密切相关，且女性比男性每周需要量更少，老年妇女需要更低的剂量。因此在进行华法林治疗时需要调整剂量。 ■ 阿片类镇痛药物 阿片类药物产生呼吸抑制的程度存在性别差异，女性对阿片受体激动剂的敏感度高于男性，即在相同镇痛剂量下，女性更易出现呼吸抑制及其他不良反应。接受阿片类药物止痛治疗后女性患者恶心、呕吐的发生率显著高于男性。 肌内注射吗啡后，女性心率减慢，血氧饱和度降低，而男性无明显变化，但男性血压升高较女性明显。 ■ 抗精神失常药物 常用的非典型抗精神病药物（如氯氮平、奥氮平、奎硫平、阿立哌唑、利培酮及齐拉西酮），可引心电图异常及锥体外系症状，且女性均明显高于男性。利培酮可引起女性催乳素水平升高，导致骨质疏松和性功能障碍的发生率高于男性。 女性患者抗精神病药物的有效剂量可能低于男性患者，尤其是奥氮平和氯氮平。 口服避孕药可抑制CYP1A2活性，可提高氯氮平、奥氮平的体内血药浓度。在确定给药剂量时，对女性患者必须询问是否服用避孕药或激素替代剂。 女性患者绝经后需增加抗精神病药物的剂量，此时有效剂量与男性相似；处于月经周期、妊娠、产后、哺乳期及绝经期的女性也需考虑调整抗精神病药物处方。 氯氮平可引起致命的粒细胞减少症，发生率约0.8%，多数发生在开始治疗后的3个月内。女性患者粒细胞减少症的发生率高于男性。用药前、用药的头3个月、用药后至少1个月，每周均应进行白细胞分类计数检查。 ■ 安眠药 唑吡坦起效快、持续时间短，可作为安眠药用于失眠的短期治疗。国内药品说明书的常用剂量为：睡前即刻口服10mg。由于男女体内脂肪和肝药酶的差异，唑吡坦在女性体内的清除速度明显慢于男性，女性患者对唑吡坦的副作用更敏感。 2013年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）对唑吡坦的推荐剂量进行了调整，将女性的使用剂量减少了一半，而男性的使用剂量则保持不变。FDA发现，在570万名服用唑吡坦的女性中，有15%的患者在服药8小时后仍会出现驾驶障碍；相比之下，在350万名服用唑吡坦药物的男性中，只有3%的患者出现这种状况。 02.药物作用为何“男女有别”？ ■ 生理作用 如身高、体重和脂肪含量的差异、肾脏清除率及激素水平的差异。 ■ 药动学
女性的胃酸分泌通常较低，可能会增加弱碱性药物的吸收。 女性的胃排空时间和药物在肠道内的驻留时间均较长，可导致药物的吸收增加。
女性脂肪含量更高、体型较小以及器官血流的差异，会影响药物在体内的分布。 女性服用高脂溶性药物（如地西泮、曲唑酮、舒芬太尼等精神类药物）在体内分布容积及总清除率都较同龄男性高；服用亲水性药物（如他汀类药物）的血浆清除率比男性快。 另外，内源性雌激素的周期性变化，会导致α1-酸性糖蛋白的改变，从而导致蛋白结合率的变化，该项指标也会影响药物在体内的分布。
细胞色素氧化P450（CYP）酶的性别差异是引起药物在体内代谢的性别差异的主要因素。CYP1A2是一种重要的CYP酶，占体内CYP450酶总量的13%，其在男性体内的活性高于女性，于是CYP1A2参与代谢的药物（如咖啡因、氨茶碱、萘普生等）在女性体内停留时间更长，清除率低于男性。 类固醇激素还能抑制 CYP1A2 酶活性，女性在口服避孕药后，CYP1A2底物（如抗精神病药奥氮平、氯氮平、度洛西汀等）会在体内积蓄。 此外，CYP3A是体内含量最丰富的酶，约有60%的临床药物经CYP3A催化代谢。CYP3A在人体内的活性也存在明显的性别差异，如维拉帕米在女性体内药物清除率要高于男性，且女性体内去甲维拉帕米的停留时间明显短于男性，证明女性的CYP3A活性更强，其性别差异在40%-50%左右[7]。
肾脏在体内是主要的排泄器官。男性和女性之间存在肾脏清除率方面的差异，但如果进行体重方面的校准，肾脏方面的性别差异相对较小。 事实上，基因的差异性，尤其是染色体的差异以及激素分泌的差异，使得男女在药代动力学反应上存在显着不同。药物作用的确是“男女有别”！ 正确认识性别差异，有利于引导医生对不同性别患者的用药剂量和给药间隔进行个体化调整，以期最大限度地增加疗效、减少药物不良反应的发生。 [1] FDA. FDA Drug Safety Communication: FDA approves new label changes and dosing for zolpidem products and a recommendation to avoid driving the day after using Ambion CR [EB/OL]. [2013-05-14]. [2] 魏敏吉,赵德恒,王水强,赵彩芸.新药临床开发过程中性别差异影响的考虑和研究策略[J].中国新药杂志,2017,26(03):309-313. [3] 5种心血管常用药男女有别[J].中国循证心血管医学杂志,2016, 8（7）845 [4] Seeman MV. Men and women respond differently to antipsychotic drugs. Neuropharmacology. 2020 Feb;163:107631. [5] 张开镐. 阿片类药物不良反应的性别差异[J]. 药物不良反应杂志, 2012(01):39-41. [6] 苑杰,姜伟时,刘颖,廖嘉雯,史晓妹,贾娜娜,王静.抗抑郁药的药效学性别异质性研究进展[J].中国现代应用药学,2019,36(11):1443-1447. [7] 牟永晓,曹云超,王艳春.性别差异对药物作用影响的研究进展[J].吉林医药学院学报,2017,38(01):69-71. |
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