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2021美国癌症研究协会（AACR）虚拟年会上展示了2期ZENITH20试验（NCT03318939）5个队列的数据，证实了使用试验性药物波齐替尼（poziotinib）治疗携带EGFR或HER2 exon20突变型非小细胞肺癌（NSCLC）时，与每天一次（QD）给药相比，每天两次（BID）给药出现的3级或以上治疗突发不良事件（TEAE）更少。对26例（剂量16 mg）和25例（剂量12 mg）患者QD给药，分别有50%和44%的患者发生了3级或3级以上TEAE；相比之下，对31例（剂量8 mg）和32例（剂量6 mg）患者BID给药，分别有8例（26%）和5例（16%）患者发生了3级或3级以上TEAE。此外，16 mg和12 mg QD小组中，分别有82%和87%的患者中断给药；相比之下，8 mg和6 mg BID小组中，分别有72%和50%的患者中断给药。在疗效方面，8 mg BID小组患者的总体缓解率（ORR）为31.6%，16 mg QD小组的ORR为15.8%，12 mg QD小组的ORR为15.8%，6 mg BID小组的ORR为5.3%（均为部分缓解）。基于这些结果，ZENITH20-5研究的第2阶段正在招募接受8 mg BID给药的患者。“与QD给药相比，波齐替尼在BID给药中表现出更好的耐受性，TEAE的发生率显著降低，同时延缓了中断给药”，该研究第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸腔头颈医学肿瘤学系副教授、医学博士Xiuning Le说道。“此外，与其他小组疗法相比，8 mg BID治疗具有更好的疗效。”波齐替尼是一类靶向EGFR和HER2 exon 20插入突变的不可逆性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。先前进行了一项盲化中心影像评审审查的大型、多中心研究，研究并确定了16 mg QD波齐替尼给药的安全性和疗效。不过，由于波齐替尼的半衰期为7.2小时，研究者认为BID给药可能会降低TEAE和峰值浓度（Cmax）。在一项开放性、多队列、多中心、2期ZENITH20试验中，研究了波齐替尼在接受过既往治疗和未接受既往治疗的NSCLC患者中的疗效、安全性和耐受性。研究中，携带EGFR或HER2 exon20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者被随机分配至5个队列，分别接受10 mg QD、12 mg QD、16 mg QD、6 mg BID、以及8 mg BID给药。如果发生TEAE，允许减小剂量；出现无法耐受的毒性、疾病进展或死亡时停止治疗。该试验于Simon二阶段设计中完成。研究纳入标准为，患有局部晚期或转移性NSCLC，且携带由下一代测序确定的EGFR或HER2 exon20插入突变；此外，患者ECOG体力状况评分为0或1，且具备稳定的中枢神经系统转移。既往接受过波齐替尼治疗或任何其他EGFR或HER2 exon20插入突变选择性TKI治疗的患者，或携带EGFR exon20点突变的患者被排除入组。主要终点为独立中心影像审查评审的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性和耐受性。入组5个队列患者的中位年龄为63.3岁（范围：23-87岁），大多数患者（n =104）为女性，大部分患者（n =102）的ECOG体力状况评分为1。此外，59%的患者携带EGFR exon20插入突变，41%的患者携带HER2 exon20插入突变。截至2021年3月5日的数据表明，有75例患者仍在接受治疗，其中，各个队列仍在接受治疗的患者比例为68%（8 mg BID队列）、72%（6 mg BID队列）、38%（16 mg QD队列）以及32%（12 mg QD队列）。停止治疗的最常见原因是疾病进展。对于10 mg QD队列中的患者，虽然波齐替尼表现出良好的耐受性，但其抗肿瘤活性较差，疾病进展率更高，最终该队列中的患者全部停止治疗。在安全性方面，最常见的3级或以上TEAE为腹泻（n =20）、皮疹（n =33）和口腔炎（n =15）。对于接受BID给药的患者，至首次中断给药的中位天数与QD给药相比延后了，即8 mg BID队列和6 mg BID队列的中位天数分别为16天和28.5天，而16 mg QD队列和12 mg QD队列的中位天数分别为13天和18.5天。此外，16 mg QD队列、12 mg QD队列、8 mg BID队列和6 mg BID队列至首次减小剂量的中位天数分别为30天、35天、18天和45天。 https://www./view/for-nsclc-with-mutant-egfr-and-her2-exon-20-twice-daily-poziotinib-induces-better-efficacy-tolerability
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