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作 者：郑跃杰1 武庆斌2 方峰3 陈洁4 尚云晓5 符州6 张琳7 陆敏8 曹玲9 崔红10 彭韶11 曲书强12 杨永弘1，13 申昆玲13 摘要和关键词 摘要抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。AAD会延长原发疾病的恢复时间、增加医疗费用，重者可引起死亡。儿科医师对AAD关注不够，现组织国内呼吸、感染和消化领域专家，制定本共识，以提高我国儿童AAD诊治及预防水平，保障儿童健康。 关键词抗生素相关性腹泻；儿童；益生菌；诊断；治疗；预防 儿童AAD发生的主要风险因素包括机体因素及抗菌药物两个方面，机体因素包括年龄、原发疾病、是否住院、是否住重症监护病房（ICU）等，抗菌药物包括种类、疗程、使用的途径、是否联合使用或同时使用其他药物（如质子泵抑制剂）等。年龄小于3岁、人工喂养、低出生体质量、早产、肠道侵入性操作等会导致AAD发生风险增高［6，8-10，13，16-17］。几乎所有抗菌药物均可以引起儿童AAD，但以头孢菌素类（尤其是第三代头孢菌素类）、大环内酯类、青霉素类为常见，联合及长疗程应用抗生素更易引发儿童AAD［5-6，8-10，13，16-17］。给药途径（静脉或口服）对儿童AAD发病率的影响尚无定论，有学者认为主要与药物是否经过肠肝循环有关［5］。使用质子泵抑制剂可导致儿童AAD发病率增高，特别增加儿童CDAD的发病风险［18-19］。 2.1 肠道菌群失调 在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大量的微生物，包括细菌和真菌等，称为微生物群，简称菌群。这些微生物与人体处于共生状态，是微生物与人类经过亿万年互为环境、同步进化和适应的结果。一方面，人体为菌群的生存和繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应；另一方面，菌群对人体发挥防御感染、维护屏障、免疫、代谢和营养等必要的生理功能。肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人体肠道中寄居着1 000多种约1013～1014个细菌，肠道菌群中各种细菌通过占位性效应、营养竞争、代谢互养、产生有机酸和抑菌物质、免疫协同等机制，相互制约，处于一定的组成和比例，形成了菌群之间的平衡。抗生素使用可以抑制肠道中敏感菌群，造成非敏感菌群的过度增殖，导致肠道菌群的多样性减少、菌群的组成和比例发生改变，即菌群失调［20-22］。大量的动物和临床研究证实，抗生素引起的肠道菌群失调是造成AAD的基本机制［5］。 2.2 条件致病菌感染 由于抗生素的选择作用，造成抗生素不敏感或耐药细菌的过度增殖，肠道菌群中的条件（机会性）致病菌直接引起肠道感染［23-24］。CD、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白假丝酵母菌是造成AAD的常见致病菌，其中，以CDAD尤其重要［25］。10％～33％的AAD由艰难梭菌感染（Clostri-dium difficile infection,CDI）所致［26］。CD是肠道中的常居菌，约占肠道菌群的3%以下，分为产毒素型和非产毒素型，正常情况下，CD受到双歧杆菌、拟杆菌等优势菌群的抑制不引起致病，只有在菌群失调的情况下，产毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的协助下进入黏液层，黏附于肠上皮细胞释放毒素从而致病。毒素A和B是CD的主要致病因子，毒素A是一种肠毒素，可与肠黏膜刷状缘细胞上受体结合，改变细胞肌动蛋白骨架引起显著肠道炎症、液体分泌和黏膜损伤，还可致血细胞凝集。毒素B是一种细胞毒素，可刺激单核细胞释放炎性细胞因子，引起肠黏膜细胞凋亡，变性坏死及脱落，少数菌株中还产生一种二元毒素(binary toxin)，可导致细胞骨架破坏，增加毒素A和B的作用。 2.3 肠道中碳水化合物代谢降低 正常情况下，多达70 g的碳水化合物达到结肠，这些糖类不能被人体结肠直接吸收，但能够被肠道的厌氧性细菌发酵产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后与水和电解质一起被结肠吸收，为结肠上皮细胞提供能量。抗生素使用降低了菌群对结肠中碳水化合物发酵，一方面滞留于结肠的未经发酵糖类、阳离子和水增加，导致渗透性腹泻，另一方面，SCFA产生减少，水和电解质吸收减少，且剥夺了结肠的能量来源，造成结肠上皮细胞的破坏和脱落。已经证实氨苄西林、克林霉素、红霉素、甲硝唑、西梭霉素等均可以降低肠道菌群对碳水化合物代谢［25］。 2.4 肠道中胆汁酸代谢降低 肠道菌群产生的水解酶和还原酶参与了宿主的胆汁酸代谢和肠肝循环，以类杆菌属、双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌属的酶活性最强。进入肠道的初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）需要在肠道菌群产生酶的作用下，发生脱结合和7α-脱羟基作用，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），次级胆汁酸大部分重吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，再分泌入胆汁，排入小肠进行肠肝循环。抗生素应用后使具有脱羟基作用的菌群数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激结肠分泌，造成分泌性腹泻［25］。 AAD的主要发病机制见图1。  3.1 临床表现及分型 儿童AAD的潜伏期一般为2～6 d，典型病例通常在使用抗生素期间起病，仅有8%～15%延迟起病［4］。根据临床表现，分为以下4型［28］。 （1）轻型（单纯性腹泻）：为最常见类型。仅表现为稀便，2～3次/d，持续时间短，无中毒症状，属于Ⅰ度～轻Ⅱ度肠道菌群失调。 （2）中型：菌群失调Ⅱ度以上，腹泻次数较多，可有肠道条件致病菌感染。 （3）重型：在严重菌群失调基础上继发特殊的条件致病菌，如CD或白假丝酵母菌等感染。症状重，腹泻可达30次/d，可伴有发热、腹部不适和里急后重等。 （4）极重型（暴发型）：除腹泻外，可有脱水、电解质紊乱及低蛋白血症等并发症，甚至发生中毒性巨结肠（此时腹泻可停止），可并发肠穿孔。 3.2 实验室检查 3.2.1 大便常规及培养 粪常规：轻型可无白细胞和红细胞；中型以上可见白细胞和/或红细胞增多（Ⅲ度菌群失调者可见大量白细胞）。真菌可直接镜检发现，但应注意排除口服酵母菌制剂。部分患者（多见中型及以上）可培养出优势生长的条件致病菌。疑为PMC患者应至少送检2份粪样本进行厌氧菌培养［29］。 3.2.2 菌群失调的检查和诊断标准［30］ （1）粪便涂片直接观察法：将肠道菌群失调分为3度。①Ⅰ度菌群失调：细菌总数在正常低值（每高倍油浸镜视野101～500个细菌）；革兰阳性杆菌略有减少；革兰阴性杆菌稍有增加（或革兰阳性球菌增加）。②Ⅱ度菌群失调：细菌总数明显减少（每高倍油浸镜视野11～100个细菌）；革兰阳性杆菌显著减少；革兰阴性杆菌明显增加，可高达90%以上；革兰阳性球菌较正常增多；杆菌和球菌比例倒置；类酵母菌和梭菌明显增多。③Ⅲ度菌群失调：细菌总数极度减少（每高倍油浸镜视野＜10个细菌），仅见某种优势菌群，常见菌群为葡萄球菌、类酵母菌、致病性大肠埃希氏菌或CD等［30］。 （2）其他方法：包括定量培养法和微生物高通量分子检查技术，将每种细菌的数量与参考值进行比较以及计算双歧杆菌/肠杆菌（B/E）值来评估。前者方法繁琐，后者检测费用昂贵，不适用于临床常规检查。 3.2.3 CDI的病原学诊断 能分泌毒素（A和B等）的CD才能引起CDI。取粪便样本进行下列病原学检查。 （1）谷氨酸脱氢酶（GDH）检测：GDH是广泛存在于CD表面的酶。采用酶免疫法（enzyme immunoassay，EIA）检测GDH，敏感性极高，但缺少特异性，仅作为筛查试验。阴性可排除，阳性者需加做后续产毒素试验证实。 （2）毒素检测：用EIA法检测毒素A/B，特异性高，但敏感性较低。阳性可诊断CDI，阴性或弱阳性者需加做毒素基因检查证实，或可重复检测。 （3）毒素基因检查：用反转录聚合酶链反应（RT-PCR）或环介导等温扩增（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）法检测毒素B或A基因转录水平，是诊断CDI的金标准，阳性可诊断CDI［27,29］。 （4）产毒素培养：厌氧培养出CD后需加做毒素检测或细胞毒性试验，阳性可诊断CDI。特异性高，敏感性稍低，但耗时。 3.2.4 结肠镜和组织病理检查 PMC具有特征性，病变多位于乙状结肠和直肠，肠壁可见散在黄白色斑块样隆起，圆形或椭圆形，可融合成灰黄或白色假膜，假膜脱落处可见溃疡，邻近黏膜水肿和充血，触之易出血［29-30］。活检组织病理检查，早期轻度病变为黏膜灶状坏死，固有层内中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维素渗出；重者有腺体破坏和细胞坏死，周围细胞浸润伴有典型火山样隆起坏死病变和假膜形成，严重者病变延伸至黏膜下层，偶见全层肠壁受累。 4.2 关于益生菌的应用 建议补充益生菌以恢复正常肠道菌群平衡，但在特定的菌株、制剂和使用剂量无具体推荐方案。 肠道菌群失调是所有类型AAD的主要发病机制，恢复正常的肠道菌群是治疗该病的方法。理论上，应用益生菌可以实现恢复肠道菌群的目的，但至今为止，关于使用益生菌治疗AAD的临床数据极其有限。少量相关研究表明，在治疗非严重CDAD时可能会有适度的获益［32］，但关于特定的株种、制剂、使用的剂量等方面仍然存在很大的不确定性，因此，目前对于以益生菌治疗AAD在菌株、制剂和剂量方面无明确的推荐建议。 4.3 针对AAD中特殊病原体的治疗 建议对于表现为轻度腹泻且大便白细胞计数正常和血液肌酐水平正常的患儿，先行观察48 h，再决定是否针对特殊病原体治疗。推荐对中度及重度AAD患儿，尤其诊断为CDI（拟诊或确诊）的患儿，应立即行经验性抗生素治疗。不建议对无症状CD定植者使用抗生素。推荐对真菌性肠炎进行抗真菌治疗。 儿童CDAD的治疗基于成人临床试验的数据。对于轻度至中度CDAD，推荐首选甲硝唑30 mg/（kg·d），分3～4次口服，或万古霉素20 mg/(kg·d)口服，最大剂量500 mg/d,疗程10～14 d。对于严重CDAD，万古霉素40 mg/(kg·d)口服，分4次，最大剂量2 g/d，或联合口服或静脉用甲硝唑，疗程10～14 d。如有必要，可考虑随后进行静脉滴注甲硝唑和万古霉素保留灌肠辅助治疗（成人剂量为0.5～1.0 g加入100 mL生理盐水，每4～12 h 1次）［33］。对于万古霉素无效或复发患儿建议采用非达霉素（Fidaxomicin）治疗。 从历史上看，甲硝唑是用于治疗CD感染的主要抗生素之一，自2000年以来，针对轻度或重度AAD患者的随机安慰剂对照试验发现口服万古霉素具有更好的疗效，万古霉素的总治愈率为97％，而甲硝唑的总治愈率为84％（P=0.006）；对于严重疾病，万古霉素的治愈率为97％，而甲硝唑的治愈率为76％（P=0.02）［34］。在非达霉素与口服万古霉素进行比较的随机安慰剂对照试验中，意向治疗分析（88％比86％）和按方案分析（92％比90％），非达霉素的临床治愈率均与万古霉素相当［35］,且复发性感染较万古霉素治疗的患者少得多［36］。也有替考拉宁、硝唑尼特、杆菌肽、夫西地酸、替加环素、利福平和利福昔明治疗CDI的研究，但数据有限。 曾有学者提出采用抗生素治疗无症状的CDI者以解决医院内CDI暴发感染的问题，但现有的治疗无效［37］。因此，不建议对无症状CD定植者应用抗生素。 国外的研究表明，真菌性肠炎的病原体可以为曲霉菌、酵母菌、隐球菌、组织胞浆菌、副球孢子菌、青霉菌等［38］，国内研究表明菌群失调导致的真菌性腹泻绝大多数为酵母菌感染，最常见的白假丝酵母菌约占47.7%，其次为热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、光星形假丝酵母菌和光滑球酵母菌［39］。对于真菌性肠炎的治疗疗程尚无统一的意见，根据不同的病原体、危险因素及是否并发全身感染而不同。对于白假丝酵母菌感染，推荐首选制霉菌素口服，5万～10万U/(kg·d)，分3～4次，也可选择氟康唑口服，3～6 mg/(kg·d)， 1次/d，疗程建议2周。对于口服有困难或有肠外感染者，建议选用氟康唑静脉滴注。若疑为耐药真菌，尤其是曲霉菌感染，建议使用伏立康唑（口服或静脉）或棘白霉素或二性霉素B治疗。 4.4 粪菌移植 对于复发或严重的CDI患儿，建议行粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）。FMT的实施方法：从健康的筛查供体（假定为“正常”肠道菌群）中获取粪便样本，然后在实验室中将其加工成液体细菌悬浮液或胶囊，通过口服胶囊或经结肠镜输注植入患儿的胃肠道。正常的肠道菌群可作为抵抗病原生物的防御因子，并可消除CD孢子。在过去的几年中，FMT作为CDI（特别是复发性CDI）的一种有效的治疗方法而日益受到关注。FMT实际上具有非常悠久的历史，并且已经成功用于治疗腹泻。起初报道的个例和小样本病例系列，通过在胃肠道滴入从健康供体中获取的粪便治疗难治性CDI感染获得成功。从2013年至2016年，至少有5项随机对照试验（RCT）发表，比较了FMT与万古霉素、自体FMT、冷冻与新鲜粪便、经结肠镜与经鼻胃管给药的疗效和安全性［40-44］。在大多数随机研究中报道的FMT疗效均低于非随机报道，这可能是由多种因素引起的，包括患者选择和先前的抗生素治疗。最近的评论表明，FMT可用于治疗所有CDI病例［45］。当前数据表明，FMT在短期内是安全的，且大多数相关的轻度至中度不良事件均是自限性的。迄今为止，已报道的FMT的传染性并发症很少见，但FMT的潜在长期传染性和非传染性并发症尚不清楚。 4.5 对症支持治疗 推荐纠正体液和电解质的不平衡。不推荐使用控制疼痛的阿片类药物及肠动力抑制剂，如洛哌丁胺，因其可能会阻止治疗性抗生素在肠道内的分布和毒素的排出，会增加肠梗阻或中毒性巨结肠的风险。 4.6 外科手术 强烈推荐CDI发生结肠穿孔的患者手术治疗，对于并发急性腹膜炎或脓毒性休克的患者（尤其是乳酸水平升高的患者）和对于所有药物治疗均无效者建议酌情手术。 毋庸置疑，CDI发生结肠穿孔的患者需要手术治疗。对于CDI并中毒性巨结肠、并发急性腹膜炎或脓毒性休克的患者（尤其是乳酸水平升高的患者），手术治疗也能受益；对于所有药物治疗均无效的中毒性巨结肠的患者，手术可能有用［46］。手术方式多选择大肠切除术，另一种侵入性较小并保留结肠的方法是回肠造口术联合万古霉素灌肠，但确切的疗效和受益尚需要更多数据。 4.7 医院内感染的控制 针对引起AAD的特殊病原体如CD等,建议参照执行2018年中华预防医学会感染控制分会制定的《中国艰难梭菌医院感染预防与控制指南》［47］。 近年来，CD已成为医疗机构内感染性腹泻最常见的病原体之一，应引起医院管理者的广泛重视。对于CDI的医院预防和控制，医院层面的管理包括优化抗菌药物合理使用、培训教育、关注无症状定植患者的传播作用。医疗机构应根据本地区和本医疗机构内CDI的流行情况开展CDI的监测，开展监测时要使用统一的、标准的监测定义。临床怀疑AAD（如长期使用广谱抗菌药物而出现的水样腹泻）时应及时送CD检测。进行医院感染监测和怀疑医院感染暴发的时候需要做产毒CD的分子分型。加强对感染/定植患者的管理，包括接触隔离与个人防护、手卫生、环境清洁和消毒。出现CDI的医院感染暴发时，应及时采取应对措施，包括流行病学调查和控制措施。 5.1 益生菌概述 益生菌是指给予足够数量、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物［48-49］。在我国批准应用于人体的益生菌主要有下列菌种［50］：（1）乳杆菌属（13株）；（2）双歧杆菌属（8株）；（3）肠球菌属（2株）；（4）链球菌属（2株）；（5）芽孢杆菌属（5株）；（6）酪酸梭菌；（7） 布拉氏酵母菌。益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌（即原籍菌）、非常驻的共生菌和生理性真菌3大类。制剂为单菌株或复合菌株类型，各药品名录详见2017年《益生菌儿科临床应用循证指南》［51］ 。 益生菌降低AAD风险的作用机制可能是通过纠正肠道菌群失调、改善肠道中碳水化合物和胆汁酸代谢、抑制肠道中条件致病菌的过度生长、增强肠屏障功能及刺激免疫系统等实现［52-53］。因此，在使用抗生素的同时使用益生菌能够明显降低AAD的发生率或减轻AAD 的程度。 5.2 益生菌的使用 抗生素对肠道菌群的影响取决于抗生素的种类、途径、剂量、排泄及疗程等，以下情形可考虑加用益生菌协同预防AAD［54］：（1）广谱类抗生素（如β-内酰胺类、大环内酯类和喹诺酮类）和抗厌氧菌抗生素；（2）经肝脏代谢或胆汁排泄，在粪便中药物浓度明显增高的抗生素，如红霉素和克林霉素及静脉用头孢哌酮，约40%以上药物原型经胆汁排出；（3）预计抗生素疗程＞8 d；（4）联合使用抗生素。其他情况包括早产儿、低出生体质量儿、有并发症和曾经发生过AAD或CDAD［55-56］。 5.3 益生菌的安全性 益生菌具有良好的依从性和耐受性，多项RCT结果表明，益生菌的胃肠道不良事件发生率为4%，多为皮疹、恶心、产气、肠胃气胀、腹胀和便秘等［54-55］。 由于益生菌是活的微生物，随着其在临床上的广泛使用，益生菌是否引起潜在感染越来越受到关注。绝大多数情况下使用益生菌不会造成感染，有个别引起菌血症、感染性心内膜炎等感染的报道，均发生在免疫功能低下的患者群体或高危群体，如免疫抑制、危重症、结构性心脏病及中央静脉导管置管等［56-59］，对这些人群应该谨慎使用益生菌。 5.4 益生菌的选择 在2016年欧洲小儿胃肠病，肝病和营养学会（ESPGHAN）益生菌工作组发布的益生菌预防儿童AAD指南中，强推荐使用布拉氏酵母菌CNCM I-745或鼠李糖乳杆菌GG［56］。2019年Cochrane系统评价数据库通过对33项RCT进行分析结果表明，芽孢杆菌属、双歧杆菌属、丁酸梭菌属、乳酸杆菌属、乳球菌属或链球菌属等单菌制剂或复合菌制剂亦有较好的预防作用［55］。对于CDAD的预防多数推荐使用布拉氏酵母菌CNCM I-745［60-62］。 国内使用的益生菌菌株与国外有所不同，在2017年中华预防医学会微生态分会儿科学组制定的《益生菌儿科临床应用循证指南》中，强推荐使用布拉氏酵母菌CNCM I-745、酪酸梭菌二联活菌散、双歧杆菌三联活菌散/胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等［51］。 5.5 益生菌的剂量和疗程 由于足够数量的益生菌才能够耐受胃肠道胃酸、胆汁和消化酶的消耗，定植于结肠发挥有益作用，因此，益生菌的效果具有剂量依赖性的特点，国外指南推荐剂量≥50亿CFU/d效果优于＜50亿CFU/d。ESPGHAN益生菌工作组建议：布拉氏酵母菌CNCM I-745推荐剂量≥50亿CFU/d，鼠李糖乳杆菌GG剂量100亿～200亿CFU/d，可达到最佳效果［56］。推荐干预疗程时间为7～21 d［55-56］，早产儿可延长4～6周或直至出院［57］。其他菌株（包括国内制剂）未形成推荐意见。 参考文献略 |
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