肺癌的基因检测目前主要用来指导靶向治疗和免疫治疗，但是少则几千，多则高达两万的高昂检测费用还是给不少家庭带来经济压力。然而我们发现，主动选择或者被医生建议做二次基因检测的患者比我们想象得还要多。
二次基因检测真的有必要吗？通过肺腾平台肺癌患者和家属的反馈，我们总结了以下几种患者选择做二次基因检测的情况。
靶向药治疗耐药后选择重做基因检测，是最普遍也性价比最高的“二次检测”。
如果基因检测已经做了一段时间，但是疾病没有发生进展，那还是可以指导治疗的。
但如果疾病进展，就意味着耐药，意味着可能出现了新的耐药基因，这个时候再用疾病进展之前的基因检测来指导治疗明显并不合适。再做一次检测，无论是实体还是液体活检，实时反映当时状态，才能给医生提供证据来做治疗方案的修正。
耐药后选择二次基因检测，最典型的例子就是“奥希替尼”。
靶向治疗9-14个月后可能出现耐药，比如一线EGFR-TKI耐药，这时候医生就会建议做个基因检测再决定要不要吃奥希替尼。只有T790M基因突变的患者服用奥希替尼更适合。
但是研究发现，只有约50%耐药患者会携带T790M突变，余下50%的患者由于别的原因而耐药。对这些不携带T790M突变的患者使用奥希替尼治疗，疗效可能还不如化疗。
因此，如果一代药出现耐药，再次做基因检测非常重要，这就是所谓的“二次基因检测”。因为这时的肿瘤，可能和最初诊断时候的情况已经完全不同。
另外在肺腾病友群里也有一例常见耐药问题，“凯美纳耐药，医生说换阿法替尼，建议再重新做次检查，都是针对EGFR的药物，为什么还需要再做次基因检测？”
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在群内看到提问，肺腾顾问给出了答案：
“二代药和一代药的靶点是不同的，虽然它覆盖一代药大部分靶点，但是它有一些就是一代药耐药之后的新增靶点，二代药才有效的，有一些是三代药有效的。所以说做一下检测能更明确是什么原因造成的耐药，然后选药会更有目的性，而不是依靠盲试”。
最后总结一下，在经济条件允许的情况下耐药的患者原则上都要进行重新检测，但考虑实际情况和“性价比”，美国NCCN指南推荐服用第一代和第二代EGFR-TKI耐药的患者一定要检测20号外显子的T790M突变，因ALK和ROS-1融合突变服用第一代TKI后耐药的患者可不用二次检测直接服用新一代TKI，服用其他靶向药物耐药的患者可不用进行二次检测而直接接受化疗。
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第一次未发现驱动基因，化疗耐药后还能试试靶向药吗？
现实里还有一类患者经常会选择重新再做一次基因检测：第一次基因检测时，没有发现驱动基因，无奈接受化疗治疗后出现耐药，走投无路之下想试试是否可以做次基因检测寻找靶向治疗的机会。
这里有两点考虑做二次检测的原因，第一点是可能第一次基因检测可信度较低，比如检测方法差（ARMS法），或者检测范围较窄（如仅做EGFR检测），则可以考虑必要采用更好的方法（ddPCR、NGS）进行更广范围的检测（至少包括EGFR、ALK、ROS-1）。
第二点是，化疗耐药后有没有可能出现可靶向治疗的基因突变？有这个可能。治疗的过程中，有可能会出现常见的基因突变，所以化疗治疗一段时间后，尤其是化疗效果不佳时，可以再做一次基因检测，看看有没有出现有靶点的基因突变，改吃靶向药。
没测到想要的基因，不甘心
肺腾平台上，也有出现过“害怕测错”，选择花钱再测一次的患者。花钱买一个心安和希望的心态肺腾能够理解，毕竟任何一种生物学检测方法，准确率都不可能达到100%。但是只要是国内一些知名的基因检测公司，其实误差率并不高。基因检测的准确性其实与检测选择的标本和方法也有关系。
关于检测的标本，一般推荐的优劣顺序是：最近手术或活检新取的组织标本>1-2年内的组织标本>最新的血标本>2年以上的旧的组织标本。
关于检测的方法，这里列出目前较为普遍的几种测序方法的优劣：
| PCR
1、等位基因特异性PCR
优点：敏感性 - 需要突变存在1-5％。无需特殊设备。
缺点：目标特异性，无法检测到可能存在于肿瘤DNA中的其他突变。
2、数字PCR - ddPCR
优点：高水平的敏感性和特异性; 相对便宜。
缺点：只能检测已知的有针对性的突变 ; 受限于检测到的突变类型; 每个测定只能检测到有限数量的突变。
| 荧光原位杂交 - FISH
优点：轻松检测基因 拷贝数变化和有针对性的SV，这些SV不易被其他方法检测到; 基于细胞的成像可以检测一小部分细胞中的事件。
缺点：需要石蜡包埋组织未染色的切片; 无法检测到实体瘤肿瘤中发生的大多数突变类型。
| 一代测序：Sanger双脱氧测序
优点：可以检测到各种未知的突变。如果首次从样本中提取融合转录物的RNA，可用于检测基因融合。无需特殊设备。
缺点：劳动强度大，需要突变DNA存在20-25％。无法检测到外显子或基因 拷贝数的变化。
| 二代测序
1、新一代测序-扩增捕获
优点：能够同时检测单个碱基替换以及更复杂的突变，包括单次测定中许多基因中的重复，插入，缺失和插入缺失；需要少量的DNA。当测序到高“覆盖深度”（1000x覆盖率）时，测定对于检测低丰度突变是敏感的。
缺点：昂贵；需要一种完全不同于其他分子检测方法的DNA制备方法。无法检测基因 拷贝数变化和SV。
2、新一代测序 - 杂交捕获
优点：能够同时检测单个测定中许多基因中的替换，重复，插入，缺失，插入和外显子和基因 拷贝数变化。探针也可以设计为捕获经常重新排列的基因中的选择性易位断点，如FoundationOne TM。
缺点：昂贵；需要与传统上用于其他分子突变测定的完全不同的DNA制备方法；需要更多的肿瘤组织；需要复杂的生物信息学。
3、新一代测序 - 全外显子组测序
优点：综合性中等。在同一检测中，可同时检测许多基因中的替换，重复，插入，缺失，插入和外显子和基因 拷贝数变化。
缺点：昂贵；需要完全不同于传统上用于其他分子突变检测技术的DNA制备方法；需要更多的肿瘤组织；需要复杂的生物信息学。
4、新一代测序 - 全基因组测序
优点：最全面。可同时检测整个基因组中的替换，重复，插入，缺失，插入，基因和外显子拷贝数变化以及染色体反转和易位。
缺点：昂贵和低产量；需要完全不同于传统上用于大多数突变检测技术的DNA制备方法；需要更多的肿瘤组织；需要复杂的生物信息学；对数据存储和处理有巨大的计算需求。
如果觉得“不甘心”于第一次基因检测的结果，和医生商量着更换检测标本或者检测方法，或可再试。
参考资料：
NCCN guideline for non-small cell lung cancer,version 5.2019
